Transkriptions- och immineparametrar för svar på Belinumab

Överskott av B-cellsaktiverande faktor (BAFF) orsakar lupussjukdom genom att utöva samstimulerande effekter på B-cellsutrymmet men också på en mängd olika icke-B-cellsundergrupper såsom T-hjälparceller och monocyter/dendritiska celler. De 2019 uppdaterade rekommendationerna från European League Against Rheumatism (EULAR) för SLE rekommenderar användning av belimumab (anti-BAFF mAb) vid ihållande aktiv eller uppblossande sjukdom baserat på bevis för effekt, minskning av uppblossningar och organskador utan att öka risken för infektioner. Ändå är belimumab vanligtvis reserverad för etablerade, refraktära fall. Det är tänkbart att tidigare användning kan stoppa utvecklingen av sjukdomen, särskilt förebygga uppblossningar och dysfunktion i större organ. Utredarna har genomfört en kombinerad genetisk och transkriptomisk analys i det perifera blodet hos SLE-patienter och har karakteriserat distinkta gensignaturer för sjukdomsaktivitet/utbrott och svårighetsgrad. Med hjälp av maskininlärningstekniker kan utredarna förutsäga SLE-patienter som sannolikt kommer att utveckla större organinblandning. In vitro- och genprofileringsstudier i renade lupusmonocyter indikerar att dessa celler existerar - under inverkan av typ I-interferon - i ett "högvarningsfullt" autoreaktivt och metaboliskt tillstånd (som påminner om "tränad immunitet"), vilket kan bidra till risken för flare vävnadsskada men också allvarliga komorbiditeter som ses vid SLE, särskilt accelererad åderförkalkning och infektioner. Baserat på den kliniska erfarenheten ackumulerad hittills är det troligt att belimumab kan neutralisera dessa molekylära signaturer för uppblossningar och sjukdomsprogression utan att störa värdens immunförsvarsvägar.

Utredarna föreslår att initialt utföra RNA-sekvensering av helblodet, i en kohort av 80 SLE-patienter som kommer att få belimumab som en del av standard klinisk praxis, för att bedöma intrapatient longitudinellt (baslinje, 1, 3 och 6 månader) transkriptomförändringar och undersöka om behandlingen kan förbättra den identifierade aktiviteten/utbrottet, svårighetsgraden och signaturerna för större organsjukdomar. Utredarna kommer också att få preliminär information om molekylära signaturer som förutsäger kliniska svar och effekten av belimumab på gensignaturer för värdens försvar mot virala och bakteriella (inklusive mykobakteriella) patogener. Med hjälp av moduler av celltypsspecifika gener och samuttrycksgennätverk kommer forskarna att dekonvolutera våra data för att definiera relevanta molekylära förändringar i specifika immuncellstyper. Resultaten kommer att valideras och funktionellt karakteriseras av encellig masscytometri (utförs vid ovan nämnda tidpunkter), vilket möjliggör undersökning av cellidentiteten (inklusive undergrupper av B-celler och myeloidceller av särskild relevans för sjukdomen) och aktiveringsstatus vid proteinnivå (t.ex. fosforylering) genom nästa generations, högdimensionell flödescytometri. Genom en fokuserad analys av de konvoluterade RNA-sekvens- och masscytometridata följt av riktade genuttrycks- och funktionsstudier i renade monocyter, kommer forskarna att avgöra om belimumab kan återställa "SLE-primade" monocyter och därmed lindra deras inflammatoriska och pro-aterogena fenotyp och förbättra deras bakteriedödande aktivitet. Tillsammans kommer dessa studier att ge nya mekanistiska insikter om det fördelaktiga förhållandet mellan effekt och toxicitet av belimumabbehandling vid SLE, samtidigt som de stöder den tidiga användningen av läkemedlet.