Transkrypcyjne i immunologiczne parametry odpowiedzi na belinumab

Nadmiar czynnika aktywującego komórki B (BAFF) powoduje chorobę tocznia przez wywieranie kostymulującego wpływu na przedział komórek B, ale także na różne podzbiory komórek innych niż komórki B, takie jak pomocnicze komórki T i monocyty/komórki dendrytyczne. Zaktualizowane w 2019 r. zalecenia European League Against Rheumatism (EULAR) dotyczące SLE zalecają stosowanie belimumabu (mAb anty-BAFF) w przewlekłej aktywnej lub zaostrzającej się chorobie w oparciu o dowody na skuteczność, zmniejszenie zaostrzeń i narastających uszkodzeń narządów bez zwiększania ryzyka infekcji. Mimo to belimumab jest zwykle zarezerwowany dla ustalonych, opornych na leczenie przypadków. Można sobie wyobrazić, że wcześniejsze stosowanie może zatrzymać postęp choroby, zwłaszcza zapobiegać zaostrzeniom i dysfunkcji głównych narządów. Badacze zakończyli połączoną analizę genetyczną i transkryptomiczną w krwi obwodowej pacjentów z SLE i scharakteryzowali odrębne sygnatury genów dla aktywności choroby/płomienia i ciężkości. Korzystając z technik uczenia maszynowego, badacze mogą przewidzieć, że u pacjentów z SLE prawdopodobnie rozwinie się zajęcie głównych narządów. Badania in vitro i profilowania genów w oczyszczonych monocytach tocznia wskazują, że komórki te istnieją – pod wpływem interferonu typu I – w stanie autoreaktywnym i metabolicznym „wysokiej gotowości” (przypominającym „wytrenowaną odporność”), co może przyczyniać się do ryzyka zaostrzeń , uszkodzenie tkanki, ale także główne choroby współistniejące obserwowane w SLE, szczególnie przyspieszona miażdżyca tętnic i infekcje. Na podstawie zgromadzonego dotychczas doświadczenia klinicznego jest prawdopodobne, że belimumab może neutralizować te sygnatury molekularne zaostrzeń i progresji choroby bez zakłócania szlaków odpornościowych gospodarza.

Badacze proponują wstępne sekwencjonowanie RNA pełnej krwi w kohorcie 80 pacjentów z SLE, którzy będą otrzymywać belimumab w ramach standardowej praktyki klinicznej, w celu oceny podłużnej (początkowej, 1, 3 i 6 miesięcy) u pacjenta zmiany transkryptomu i zbadać, czy leczenie może złagodzić zidentyfikowaną aktywność/zaostrzenie, nasilenie i sygnatury głównych chorób narządów. Badacze uzyskają również wstępne informacje na temat sygnatur molekularnych prognozujących odpowiedzi kliniczne oraz wpływu belimumabu na sygnatury genów obrony gospodarza przed patogenami wirusowymi i bakteryjnymi (w tym mykobakteryjnymi). Wykorzystując moduły genów specyficznych dla typu komórek i sieci genów koekspresyjnych, badacze dokonają dekonwolucji naszych danych, aby zdefiniować istotne zmiany molekularne w określonych typach komórek odpornościowych. Wyniki zostaną zweryfikowane i scharakteryzowane funkcjonalnie za pomocą cytometrii masowej pojedynczych komórek (wykonanej we wspomnianych punktach czasowych), co umożliwi zbadanie tożsamości komórek (w tym podzbiorów komórek B i komórek szpikowych o szczególnym znaczeniu dla choroby) oraz stanu aktywacji w poziom białka (np. fosforylacja) za pomocą wysokowymiarowej cytometrii przepływowej nowej generacji. Poprzez skoncentrowaną analizę zdekonwolucji RNA-seq i danych cytometrii masowej, a następnie ukierunkowaną ekspresję genów i badania funkcji w oczyszczonych monocytach, badacze ustalą, czy belimumab może przywrócić monocyty „primowane przez SLE”, łagodząc ich fenotyp zapalny i promiażdżycowy i wzmacniania ich działania bakteriobójczego. Łącznie badania te dostarczą nowych mechanistycznych spostrzeżeń na temat korzystnego stosunku skuteczności do toksyczności terapii belimumabem w SLE, jednocześnie wspierając wczesne stosowanie leku.