Paramètres transcriptionnels et imminaux de la réponse au belinumab

L'excès de facteur d'activation des cellules B (BAFF) provoque la maladie lupique en exerçant des effets costimulateurs sur le compartiment des cellules B mais également sur une variété de sous-ensembles de cellules non B telles que les cellules T auxiliaires et les monocytes/cellules dendritiques. Les recommandations mises à jour de 2019 de la Ligue européenne contre les rhumatismes (EULAR) pour le LED recommandent l'utilisation du belimumab (anti-BAFF mAb) dans les maladies persistantes actives ou en poussée, sur la base de preuves d'efficacité, de réduction des poussées et de l'accumulation de lésions organiques sans augmenter le risque d'infections. Pourtant, le belimumab est généralement réservé aux cas établis et réfractaires. Il est concevable qu'une utilisation précoce puisse stopper la progression de la maladie, en particulier prévenir les poussées et le dysfonctionnement des principaux organes. Les chercheurs ont effectué une analyse génétique et transcriptomique combinée dans le sang périphérique de patients atteints de LES et ont caractérisé des signatures génétiques distinctes pour l'activité/la poussée et la gravité de la maladie. À l'aide de techniques d'apprentissage automatique, les chercheurs peuvent prédire les patients atteints de LED susceptibles de développer une atteinte d'organes majeurs. Des études in vitro et de profilage génétique dans des monocytes lupiques purifiés indiquent que ces cellules existent - sous l'effet de l'interféron de type I - dans un état autoréactif et métabolique "d'alerte élevée" (rappelant "l'immunité entraînée"), ce qui peut contribuer au risque de poussées , des lésions tissulaires mais aussi des comorbidités majeures rencontrées dans le LES, notamment l'athérosclérose accélérée et les infections. Sur la base de l'expérience clinique accumulée jusqu'à présent, il est probable que le belimumab puisse neutraliser ces signatures moléculaires pour les poussées et la progression de la maladie sans interférer avec les voies immunitaires de défense de l'hôte.

Les investigateurs proposent d'effectuer un séquençage de l'ARN du sang total dans un premier temps, dans une cohorte de 80 patients atteints de LES qui recevront du belimumab dans le cadre de la pratique clinique standard, afin d'évaluer l'impact longitudinal intra-patient (baseline, 1, 3 et 6 mois) les modifications du transcriptome et examiner si le traitement peut améliorer l'activité/la poussée identifiée, la gravité et les signatures des maladies des principaux organes. Les chercheurs obtiendront également des informations préliminaires sur les signatures moléculaires prédisant les réponses cliniques et l'impact du belimumab sur les signatures génétiques de la défense de l'hôte contre les agents pathogènes viraux et bactériens (y compris les mycobactéries). À l'aide de modules de gènes spécifiques à un type de cellule et de réseaux de gènes de co-expression, les chercheurs déconvolueront nos données pour définir les altérations moléculaires pertinentes dans des types de cellules immunitaires spécifiques. Les résultats seront validés et caractérisés de manière fonctionnelle par cytométrie de masse unicellulaire (réalisée aux moments susmentionnés), qui permet d'étudier l'identité cellulaire (y compris les sous-ensembles de cellules B et de cellules myéloïdes particulièrement pertinentes pour la maladie) et l'état d'activation à taux de protéines (par ex. phosphorylation) grâce à la cytométrie en flux haute dimension de nouvelle génération. Grâce à une analyse ciblée des données d'ARN-seq déconvoluté et de cytométrie de masse, suivie d'études ciblées sur l'expression et la fonction des gènes dans des monocytes purifiés, les chercheurs détermineront si le belimumab peut restaurer ainsi les monocytes "amorcés par le SLE", atténuant ainsi leur phénotype inflammatoire et pro-athérogène. et renforcer leur activité bactéricide. Ensemble, ces études fourniront de nouvelles informations mécanistes sur le rapport efficacité/toxicité bénéfique du traitement par le belimumab dans le LES, tout en soutenant l'utilisation précoce du médicament.