A belinumabra adott válasz transzkripciós és immine paraméterei

A B-sejt aktiváló faktor (BAFF) feleslege lupuszbetegséget okoz azáltal, hogy kostimuláló hatást fejt ki a B-sejtes kompartmentre, de számos nem B-sejt alcsoportra is, például T-helper sejtekre és monocitákra/dendritikus sejtekre. Az Európai Reuma Elleni Liga (EULAR) 2019-es frissített ajánlásai az SLE-re vonatkozóan a belimumab (anti-BAFF mAb) használatát javasolják tartósan aktív vagy fellángoló betegségekben, a hatékonyság, a fellángolások és a szervkárosodások felhalmozódásának csökkentése, a fertőzések kockázatának növelése nélkül. Ennek ellenére a belimumabot általában a kialakult, nehezen kezelhető esetekre tartják fenn. Elképzelhető, hogy a korábbi használat megállíthatja a betegség előrehaladását, különösen megelőzheti a főbb szervek fellángolását és diszfunkcióit. A kutatók kombinált genetikai és transzkriptomikai elemzést végeztek SLE-betegek perifériás vérében, és különböző génaláírásokat jellemeztek a betegség aktivitására/fellángolására és súlyosságára vonatkozóan. A gépi tanulási technikák segítségével a kutatók megjósolhatják, hogy az SLE-betegek súlyos szervi érintettség alakulhatnak ki. A tisztított lupus monocitákon végzett in vitro és génprofilozó vizsgálatok azt mutatják, hogy ezek a sejtek – az I-es típusú interferon hatására – „magas éberségi” autoreaktív és metabolikus állapotban léteznek (ami „edzett immunitásra” emlékeztet), ami hozzájárulhat a fellángolások kockázatához. , szövetsérülés, de az SLE-ben észlelt fő társbetegségek is, különösen a felgyorsult atherosclerosis és fertőzések. Az eddig felhalmozott klinikai tapasztalatok alapján valószínű, hogy a belimumab képes semlegesíteni ezeket a molekuláris jeleket a fellángolások és a betegség progressziója szempontjából anélkül, hogy megzavarná a gazdaszervezet védekező rendszerét.

A vizsgálók azt javasolják, hogy kezdetben a teljes vér RNS-szekvenálását végezzék el egy 80 SLE-betegből álló kohorszban, akik a standard klinikai gyakorlat részeként belimumabot kapnak, a páciensen belüli longitudinális (kiindulási, 1, 3 és 6 hónapos) vizsgálat céljából. a transzkriptom változásait, és megvizsgálja, hogy a kezelés javíthatja-e az azonosított aktivitást/fellángolást, súlyosságot és a főbb szervi betegségek jeleit. A kutatók előzetes információkat is szereznek a klinikai válaszokat előrejelző molekuláris aláírásokról, valamint a belimumab hatásáról a gazdaszervezet vírusos és bakteriális (beleértve a mikobakteriális) kórokozók elleni védekezésének génjeire. Sejttípus-specifikus gének moduljait és koexpressziós génhálózatait felhasználva a kutatók kibontják adatainkat, hogy meghatározzák a releváns molekuláris változásokat specifikus immunsejttípusokban. Az eredményeket egysejttömeg-citometriával validáljuk és funkcionálisan jellemezzük (amelyet a fent említett időpontokban hajtunk végre), amely lehetővé teszi a sejtazonosság (beleértve a B-sejtek és a mieloid sejtek a betegség szempontjából különösen fontos részhalmazait) és az aktiválási állapot vizsgálatát fehérjeszint (pl. foszforiláció) a következő generációs, nagy dimenziós áramlási citometriával. A dekonvolúciós RNS-szekvencia és tömegcitometriás adatok fókuszált elemzésével, majd a tisztított monocitákon végzett célzott génexpressziós és -funkciós vizsgálatokkal a kutatók meg fogják határozni, hogy a belimumab képes-e helyreállítani az "SLE-vel beindított" monocitákat így, enyhítve azok gyulladásos és pro-atherogén fenotípusát. és fokozzák baktericid hatásukat. Összességében ezek a vizsgálatok új, mechanikai betekintést nyújtanak a belimumab-terápia előnyös hatásosság/toxicitás arányára SLE-ben, miközben támogatják a gyógyszer korai alkalmazását.