FDXR 突变相关线粒体病的自然史研究
儿童和成人患者铁氧还蛋白还原酶突变引起的神经变性和视神经萎缩的自然史研究
研究概览
详细说明
线粒体膜相关铁氧还蛋白还原酶 (FDXR) 是一种黄素蛋白，它通过铁氧还蛋白 FDX1 或 FDX2 将电子从 NADPH 转移到线粒体细胞色素 P450 系统来启动线粒体电子传递链。 除了在 Fe-S 簇生物发生中起重要作用外，该途径对于类固醇激素的生物合成也很重要。 此前，黄涛生博士的研究小组已经在许多具有共济失调、肌张力减退和视神经萎缩等临床表现的个体中发现了 FDXR 基因突变，并从杰克逊实验室获得了一种天然存在的 Fdxr 突变小鼠模型证实了这些结果（PMID：29040572 和 PMID：30250212）。 特别是，FDXR 酶活性、线粒体复合物活性和 ATP 产生在其患者样本中均显着降低。 他们的研究进一步表明，Fdxr 突变导致神经变性，这与炎症以及铁在线粒体中的异常积累有关，这可能是 Fe-S 簇合成中断的结果。 最近，他的团队使用 CRISPR-Cas9 系统生成了具有 p.R389W 氨基酸变化的小鼠品系，该品系与在患者身上观察到的最常见人类变异更精确匹配，并显示出比之前严重得多的表型，天然存在的 Fdxr 小鼠模型。 他们还表明，基于 AAV 的基因疗法可以显着改善 Fdxr 突变小鼠的状况（DOI：https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021），提供了可能打开大门的有价值的临床前数据用于调整此类基因疗法以用于人类临床试验。 鉴于最近监管部门批准了 LCA2、SMA1 和 β-地中海贫血的基因治疗，这种方法很可能最终也会为 FDXR 患者提供可行的临床治疗。
FDXR 是铁硫 (Fe-S) 簇合成所必需的，这对于多个重要的生物过程至关重要，包括电子转移、辅因子合成和基因调控。 Fe-S 簇生物合成是一个严格调控的过程，需要铁和硫的协调输送，并且是许多蛋白质的辅助因子。 多种人类疾病都与 Fe-S 簇合成受损有关，包括神经退行性疾病（例如神经退行性疾病）。 弗里德赖希共济失调）和乳酸性酸中毒肌病。 铁稳态需要线粒体中 Fe-S 簇的精确合成和定位，对于确保细胞功能有足够的铁而不达到铁的毒性水平至关重要。 过量的铁有利于形成过量的氧自由基和随之而来的线粒体功能障碍。
《罕见病法》和《罕见病孤儿产品开发法》强调了罕见病研究的重要性以及开发针对这些疾病的有效疗法的障碍。 然而，对罕见疾病的研究可能会为研究其他人类疾病打开一扇窗。 例如，在更常见的人类疾病如弗里德赖希共济失调中观察到铁硫生物合成异常。 这种关系突出了通过多种方法进行人类疾病研究以了解生物学机制和普遍应用于人类健康的重要性。 由于这些原因，更好地了解 FDXR 缺乏症的发病机制可能有助于促进我们对疾病生物学、神经发育、脑功能和其他器官异常的了解。 因此，为了更好地了解 FDXR 的功能并帮助为 FDXR 相关疾病的基因疗法或基于药物的治疗的最终临床试验奠定基础，研究人员建议对儿童和成人患者进行这项自然史研究铁氧还蛋白还原酶基因双等位基因突变。
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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New York
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Buffalo、New York、美国、14203
- UBMD Pediatrics
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 临床诊断为铁氧还蛋白还原酶基因双等位基因突变的患者
- 2至65岁的男性和女性患者
- 同意研究的患者
- 如果已故患者的父母和/或法定监护人已提供参与研究的知情同意书，研究人员将审查患者的医疗记录以确定研究资格。
排除标准：
- 未知与铁氧还蛋白还原酶缺乏症相关的重大产后并发症或先天性异常
- 患者在入组前 6 个月内接受过任何针对铁氧还蛋白还原酶缺乏症的实验性治疗，或预期在研究期间接受任何此类治疗
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：仅案例
- 时间观点：其他
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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铁氧还蛋白还原酶缺乏症患者
2 岁至 65 岁的男性和女性患者，经临床证实存在 FDXR 突变。
如果符合条件，将包括活着的和已故的患者。
对于已故患者，将审查患者的病史记录，并对父母或照顾者进行面谈。
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研究人员将对患者或其家属的 DNA 样本进行测序。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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FDXR 突变相关线粒体病患者的定制病史问卷
大体时间：3年
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除了标准的病史外，患者或其法定监护人还将被要求完成针对双等位基因 FDXR 突变患者常见病症定制的病史问卷。 本问卷将询问的项目如下：
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3年
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FDXR突变相关线粒体病患者病历的回顾性检查
大体时间：3年
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在患者或其父母和/或法定监护人的知情同意下，研究人员将对已确认双等位基因 FDXR 突变的在世和已故患者的医疗记录进行回顾性检查。
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3年
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眼部评估以评估眼部健康
大体时间：3年
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将进行视力检查以确定患者的视力清晰度或锐度。
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3年
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生长发育（身高）
大体时间：3年
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世界卫生组织 (WHO) 生长图表将用于记录 5 至 19 岁患者的身高，单位为厘米 (cm)。
将使用常规方法记录所有其他年龄组的身高。
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3年
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生长发育（体重）
大体时间：3年
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世界卫生组织 (WHO) 生长图表将用于记录 5 至 10 岁儿科患者的体重（以千克 (kg) 为单位）。
将使用常规方法记录所有其他年龄组的体重。
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3年
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生长发育 (BMI)
大体时间：3年
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世界卫生组织 (WHO) 生长图表将用于记录 5 至 19 岁患者的身体质量指数 (BMI)，单位为千克每平方米。
常规方法将用于记录所有其他年龄组的 BMI。
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3年
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肾上腺功能不全的 ACTH 刺激试验
大体时间：3年
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已知 FDXR 支持参与醛固酮和皮质醇合成的类固醇生成酶的催化活性。
然而，这种缺乏可能是部分的，因此只在压力很大的情况下才会表现出来，使这些人处于肾上腺危机的风险之中。
因此，我们还将使用成熟的 ACTH 刺激试验来测试具有致病性 FDXR 变异的患者发生肾上腺危象的风险，通过全面的血液类固醇分析评估他们产生醛固酮和皮质醇的应激反应能力。
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3年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Taosheng Huang、State University of New York at Buffalo
出版物和有用的链接
一般刊物
- Slone J, Peng Y, Chamberlin A, Harris B, Kaylor J, McDonald MT, Lemmon M, El-Dairi MA, Tchapyjnikov D, Gonzalez-Krellwitz LA, Sellars EA, McConkie-Rosell A, Reinholdt LG, Huang T. Biallelic mutations in FDXR cause neurodegeneration associated with inflammation. J Hum Genet. 2018 Dec;63(12):1211-1222. doi: 10.1038/s10038-018-0515-y. Epub 2018 Sep 25.
- Slone JD, Yang L, Peng Y, Queme LF, Harris B, Rizzo SJS, Green T, Ryan JL, Jankowski MP, Reinholdt LG, Huang T. Integrated analysis of the molecular pathogenesis of FDXR-associated disease. Cell Death Dis. 2020 Jun 4;11(6):423. doi: 10.1038/s41419-020-2637-3.
- Peng Y, Shinde DN, Valencia CA, Mo JS, Rosenfeld J, Truitt Cho M, Chamberlin A, Li Z, Liu J, Gui B, Brockhage R, Basinger A, Alvarez-Leon B, Heydemann P, Magoulas PL, Lewis AM, Scaglia F, Gril S, Chong SC, Bower M, Monaghan KG, Willaert R, Plona MR, Dineen R, Milan F, Hoganson G, Powis Z, Helbig KL, Keller-Ramey J, Harris B, Anderson LC, Green T, Sukoff Rizzo SJ, Kaylor J, Chen J, Guan MX, Sellars E, Sparagana SP, Gibson JB, Reinholdt LG, Tang S, Huang T. Biallelic mutations in the ferredoxin reductase gene cause novel mitochondriopathy with optic atrophy. Hum Mol Genet. 2017 Dec 15;26(24):4937-4950. doi: 10.1093/hmg/ddx377. Erratum In: Hum Mol Genet. 2018 Jun 15;27(12):2224.
- Yang L, Slone J, Zou W, Queme LF, Jankowski MP, Yin F, Huang T. Systemic Delivery of AAV-Fdxr Mitigates the Phenotypes of Mitochondrial Disorders in Fdxr Mutant Mice. Mol Ther Methods Clin Dev. 2020 May 22;18:84-97. doi: 10.1016/j.omtm.2020.05.021. eCollection 2020 Sep 11.
- Campbell T, Slone J, Metzger H, Liu W, Sacharow S, Yang A, Moosajee M, Morgia CL, Carelli V, Palombo F, Lines MA, Innes AM, Levy RJ, Neilson D, Longo N, Huang T. (2024) Clinical study of ferredoxin-reductase-related mitochondriopathy: Genotype-phenotype correlation and proposal of ancestry-based carrier screening in the Mexican population. Genetics in Medicine Open. 2024. Volume 2, 100841. doi: 10.1016/j.gimo.2023.100841.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
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