Naturhistorisk studie av FDXR-mutasjonsrelatert mitokondriopati

Den mitokondrielle membranassosierte ferredoksinreduktasen (FDXR) er et flavoprotein som initierer den mitokondrielle elektrontransportkjeden ved å overføre elektroner fra NADPH til det mitokondrielle cytokrom P450-systemet via ferredoksinene FDX1 eller FDX2. I tillegg til viktige roller i Fe-S-klyngebiogenese, er denne banen også sentral for biosyntesen av steroidhormoner. Tidligere har Dr. Taosheng Huangs forskningsgruppe identifisert mutasjoner i FDXR-genet hos mange individer som deler kliniske presentasjoner i samsvar med en mitokondriell lidelse - inkludert ataksi, hypotoni og optisk atrofi - og oppnådd en naturlig forekommende Fdxr-mutant musemodell fra Jackson Lab som bekreftet disse resultatene (PMID: 29040572 og PMID: 30250212). Spesielt var FDXR-enzymaktivitet, mitokondriekompleksaktiviteter og ATP-produksjon betydelig redusert i pasientprøvene deres. Studiene deres indikerte videre at Fdxr-mutasjon fører til nevrodegenerasjon som er assosiert med både betennelse så vel som unormal akkumulering av jern i mitokondriene, sannsynligvis som et resultat av forstyrret Fe-S-klyngesyntese. Nylig har gruppen hans brukt CRISPR-Cas9-systemet til å generere en muselinje med en p.R389W aminosyreendring, som mer presist samsvarer med den vanligste menneskelige varianten observert hos pasientene deres og viser en mye mer alvorlig fenotype enn deres tidligere, naturlig forekommende Fdxr-musemodell. De har også vist at AAV-basert genterapi kan forbedre tilstanden til Fdxr-mutante mus (DOI:https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021), og gir verdifulle prekliniske data som kan åpne døren for å tilpasse slike genterapibehandlinger for bruk i kliniske forsøk på mennesker. Gitt den nylige regulatoriske godkjenningen gitt til genterapibehandlinger for LCA2, SMA1 og β-thalassemi, er det stor mulighet for at en slik tilnærming til slutt vil gi en levedyktig klinisk behandling for FDXR-pasienter også.

FDXR er nødvendig for syntese av jern-svovel (Fe-S) klynger som er avgjørende for flere viktige biologiske prosesser, inkludert elektronoverføring, kofaktorsyntese og genregulering. Fe-S klyngebiosyntese er en tett regulert prosess som krever koordinert levering av både jern og svovel og er en kofaktor for mange proteiner. En rekke menneskelige lidelser har blitt assosiert med nedsatt Fe-S-klyngesyntese, inkludert nevrodegenerative lidelser (f. Friedreichs ataksi) og myopati med laktacidose. Jernhomeostase, som krever presis syntese og lokalisering av Fe-S-klynger i mitokondrier, er avgjørende for å sikre at det er tilstrekkelig med jern for cellulære funksjoner, uten å nå toksiske nivåer av jern. For høye nivåer av jern favoriserer dannelsen av overflødige oksygenfrie radikaler og påfølgende mitokondriell dysfunksjon.

Rare Disease Act og Rare Disease Orphan Product Development Act fremhever viktigheten av forskning på sjeldne sykdommer og hindringene for å utvikle effektive behandlinger for disse sykdommene. Imidlertid kan studiet av sjeldne sykdommer åpne et vindu for å studere andre menneskelige forhold. For eksempel har jern-svovelbiosynteseavvik blitt observert i mer vanlige menneskelige sykdommer som Friedreichs ataksi. Dette forholdet fremhever viktigheten av forskning på menneskelig sykdom ved hjelp av flere tilnærminger for å forstå biologiske mekanismer og for generell anvendelse på menneskers helse. Av disse grunnene kan en bedre forståelse av patogenesen av FDXR-mangel bidra til å lette vår kunnskap om sykdomsbiologi, nevroutvikling, hjernefunksjon og andre organabnormiteter. For å bedre forstå funksjonen til FDXR og bidra til å legge grunnlaget for eventuelle kliniske studier av genterapi eller medikamentbaserte behandlinger for FDXR-relatert sykdom, foreslår etterforskerne denne naturhistoriestudien av både pediatriske så vel som voksne pasienter med bialleliske mutasjoner i ferredoksinreduktasegenet.