Natural History Study of FDXR Mutation-related Mitochondriopathy

Die mitochondriale membranassoziierte Ferredoxinreduktase (FDXR) ist ein Flavoprotein, das die mitochondriale Elektronentransportkette initiiert, indem es Elektronen von NADPH über die Ferredoxine FDX1 oder FDX2 auf das mitochondriale Cytochrom P450-System überträgt. Zusätzlich zu den wesentlichen Rollen bei der Biogenese von Fe-S-Clustern spielt dieser Weg auch eine zentrale Rolle bei der Biosynthese von Steroidhormonen. Zuvor hat die Forschungsgruppe von Dr. Taosheng Huang Mutationen im FDXR-Gen bei vielen Personen identifiziert, die klinische Präsentationen aufweisen, die mit einer mitochondrialen Störung übereinstimmen – einschließlich Ataxie, Hypotonie und Optikusatrophie – und ein natürlich vorkommendes Fdxr-Mutanten-Mausmodell von Jackson Lab erhalten bestätigten diese Ergebnisse (PMID: 29040572 und PMID: 30250212). Insbesondere die FDXR-Enzymaktivität, die Aktivitäten des mitochondrialen Komplexes und die ATP-Produktion waren in ihren Patientenproben alle signifikant reduziert. Ihre Studien zeigten ferner, dass die Fdxr-Mutation zu einer Neurodegeneration führt, die sowohl mit Entzündungen als auch mit der abnormalen Ansammlung von Eisen in den Mitochondrien verbunden ist, wahrscheinlich als Folge einer gestörten Fe-S-Clustersynthese. In jüngerer Zeit hat seine Gruppe das CRISPR-Cas9-System verwendet, um eine Mauslinie mit einer p.R389W-Aminosäureänderung zu erzeugen, die genauer zu der bei ihren Patienten am häufigsten beobachteten menschlichen Variante passt und einen viel schwerwiegenderen Phänotyp aufweist als ihre vorherige, natürlich vorkommendes Fdxr-Mausmodell. Sie haben auch gezeigt, dass eine AAV-basierte Gentherapie den Zustand von Mäusen mit Fdxr-Mutation signifikant verbessern kann (DOI: https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021), und wertvolle präklinische Daten geliefert, die die Tür öffnen könnten zur Anpassung solcher Gentherapiebehandlungen zur Verwendung in klinischen Studien am Menschen. Angesichts der kürzlich erteilten behördlichen Zulassung für Gentherapiebehandlungen für LCA2, SMA1 und β-Thalassämie besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass ein solcher Ansatz letztendlich auch zu einer praktikablen klinischen Behandlung für FDXR-Patienten führen wird.

FDXR wird für die Synthese von Eisen-Schwefel (Fe-S)-Clustern benötigt, die für mehrere wichtige biologische Prozesse, einschließlich Elektronentransfer, Cofaktorsynthese und Genregulation, unerlässlich ist. Die Biosynthese von Fe-S-Clustern ist ein streng regulierter Prozess, der eine koordinierte Zufuhr von Eisen und Schwefel erfordert und ein Cofaktor vieler Proteine ​​ist. Eine Vielzahl menschlicher Erkrankungen wurde mit einer gestörten Fe-S-Clustersynthese in Verbindung gebracht, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen (z. Friedreich-Ataxie) und Myopathie mit Laktatazidose. Die Eisenhomöostase, die eine präzise Synthese und Lokalisierung von Fe-S-Clustern in Mitochondrien erfordert, ist entscheidend, um sicherzustellen, dass ausreichend Eisen für Zellfunktionen vorhanden ist, ohne dass toxische Eisenspiegel erreicht werden. Übermäßige Eisenspiegel begünstigen die Bildung überschüssiger freier Sauerstoffradikale und die daraus resultierende mitochondriale Dysfunktion.

Der Rare Disease Act und der Rare Disease Orphan Product Development Act unterstreichen die Bedeutung der Erforschung seltener Krankheiten und die Hindernisse für die Entwicklung wirksamer Behandlungen für diese Krankheiten. Die Untersuchung seltener Krankheiten kann jedoch ein Fenster zur Untersuchung anderer Erkrankungen des Menschen öffnen. Beispielsweise wurden Anomalien der Eisen-Schwefel-Biosynthese bei häufigeren Erkrankungen des Menschen wie der Friedreich-Ataxie beobachtet. Diese Beziehung unterstreicht die Bedeutung der Erforschung menschlicher Krankheiten durch mehrere Ansätze zum Verständnis biologischer Mechanismen und für die allgemeine Anwendung auf die menschliche Gesundheit. Aus diesen Gründen kann ein besseres Verständnis der Pathogenese des FDXR-Mangels dazu beitragen, unser Wissen über Krankheitsbiologie, Neuroentwicklung, Gehirnfunktion und andere Organanomalien zu erweitern. Um die Funktion von FDXR besser zu verstehen und dazu beizutragen, die Grundlage für eventuelle klinische Studien zur Gentherapie oder medikamentösen Behandlung von FDXR-bedingten Krankheiten zu legen, schlagen die Forscher daher diese Naturgeschichte-Studie sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten vor mit biallelischen Mutationen im Ferredoxin-Reduktase-Gen.