Natural History Study of FDXR Mutation-related Mitochondriopathy

Het mitochondriale membraan-geassocieerde ferredoxine-reductase (FDXR) is een flavoproteïne dat de mitochondriale elektronentransportketen initieert door elektronen over te brengen van NADPH naar het mitochondriale cytochroom P450-systeem via de ferredoxinen FDX1 of FDX2. Naast essentiële rollen in de biogenese van Fe-S-clusters, staat deze route ook centraal in de biosynthese van steroïde hormonen. Eerder heeft de onderzoeksgroep van Dr. Taosheng Huang mutaties in het FDXR-gen geïdentificeerd bij veel individuen die klinische presentaties delen die consistent zijn met een mitochondriale aandoening - inclusief ataxie, hypotonie en optische atrofie - en verkregen een natuurlijk voorkomend Fdxr-mutant muismodel van Jackson Lab dat bevestigde deze resultaten (PMID: 29040572 en PMID: 30250212). Met name de FDXR-enzymactiviteit, mitochondriale complexe activiteiten en ATP-productie waren allemaal significant verminderd in hun patiëntenmonsters. Hun studies gaven verder aan dat Fdxr-mutatie leidt tot neurodegeneratie die wordt geassocieerd met zowel ontsteking als de abnormale ophoping van ijzer in de mitochondriën, waarschijnlijk als gevolg van verstoorde Fe-S-clustersynthese. Meer recentelijk heeft zijn groep het CRISPR-Cas9-systeem gebruikt om een ​​muislijn te genereren met een p.R389W-aminozuurverandering, die nauwkeuriger overeenkomt met de meest voorkomende menselijke variant die bij hun patiënten wordt waargenomen en een veel ernstiger fenotype vertoont dan hun vorige. natuurlijk voorkomend Fdxr-muismodel. Ze hebben ook aangetoond dat op AAV gebaseerde gentherapie de toestand van Fdxr-mutante muizen aanzienlijk kan verbeteren (DOI:https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021), wat waardevolle preklinische gegevens oplevert die de deur kunnen openen voor het aanpassen van dergelijke gentherapiebehandelingen voor gebruik in klinische proeven bij mensen. Gezien de recente wettelijke goedkeuring die is verleend aan gentherapiebehandelingen voor LCA2, SMA1 en β-thalassemie, is de kans groot dat een dergelijke aanpak uiteindelijk ook een levensvatbare klinische behandeling voor FDXR-patiënten zal opleveren.

FDXR is vereist voor de synthese van ijzer-zwavel (Fe-S) clusters, wat essentieel is voor meerdere belangrijke biologische processen, waaronder elektronenoverdracht, cofactorsynthese en genregulatie. Fe-S-clusterbiosynthese is een strak gereguleerd proces dat een gecoördineerde levering van zowel ijzer als zwavel vereist en is een cofactor van veel eiwitten. Een verscheidenheid aan menselijke aandoeningen is in verband gebracht met verminderde Fe-S-clustersynthese, waaronder neurodegeneratieve aandoeningen (bijv. Friedreich's ataxie) en myopathie met lactaatacidose. IJzerhomeostase, die nauwkeurige synthese en lokalisatie van Fe-S-clusters in mitochondriën vereist, is van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat er voldoende ijzer is voor cellulaire functies, zonder toxische niveaus van ijzer te bereiken. Overmatige niveaus van ijzer bevorderen de vorming van overtollige vrije zuurstofradicalen en de daaruit voortvloeiende mitochondriale disfunctie.

De Zeldzame Ziektewet en de Zeldzame Ziekte Weesproductontwikkelingswet benadrukken het belang van onderzoek naar zeldzame ziekten en de belemmeringen voor het ontwikkelen van effectieve behandelingen voor deze ziekten. De studie van zeldzame ziekten kan echter een venster openen voor het bestuderen van andere menselijke aandoeningen. Abnormaliteiten in de biosynthese van ijzer en zwavel zijn bijvoorbeeld waargenomen bij meer algemene ziekten bij de mens, zoals de ataxie van Friedreich. Deze relatie benadrukt het belang van onderzoek naar ziekten bij de mens door middel van meerdere benaderingen om biologische mechanismen te begrijpen en voor algemene toepassing op de menselijke gezondheid. Om deze redenen kan een beter begrip van de pathogenese van FDXR-deficiëntie onze kennis van ziektebiologie, neurologische ontwikkeling, hersenfunctie en andere orgaanafwijkingen helpen vergemakkelijken. Om de functie van FDXR beter te begrijpen en om de basis te helpen leggen voor eventuele klinische onderzoeken naar gentherapie of op geneesmiddelen gebaseerde behandelingen voor FDXR-gerelateerde ziekten, stellen de onderzoekers deze natuurhistorische studie voor van zowel pediatrische als volwassen patiënten. met biallelische mutaties in het ferredoxine-reductasegen.