Az FDXR mutációval kapcsolatos mitochondriopathia természetrajzi tanulmánya

A mitokondriális membránhoz kapcsolódó ferredoxin-reduktáz (FDXR) egy flavoprotein, amely elindítja a mitokondriális elektrontranszport láncot azáltal, hogy az FDX1 vagy FDX2 ferredoxinokon keresztül elektronokat visz át a NADPH-ból a mitokondriális citokróm P450 rendszerbe. A Fe-S klaszter biogenezisében betöltött alapvető szerepe mellett ez az útvonal központi szerepet játszik a szteroid hormonok bioszintézisében is. Korábban Dr. Taosheng Huang kutatócsoportja azonosította az FDXR gén mutációit sok olyan egyénben, akiknek a klinikai megjelenése megegyezik a mitokondriális rendellenességgel – beleértve az ataxiát, a hipotóniát és a látóideg-sorvadást –, és egy természetben előforduló Fdxr mutáns egérmodellt kapott a Jackson Labtól. megerősítette ezeket az eredményeket (PMID: 29040572 és PMID: 30250212). Különösen az FDXR enzimaktivitás, a mitokondriális komplexek aktivitása és az ATP termelése szignifikánsan csökkent a betegmintákban. Vizsgálataik továbbá azt mutatták, hogy az Fdxr mutáció neurodegenerációhoz vezet, amely mind a gyulladással, mind a vas mitokondriumokban való rendellenes felhalmozódásával jár, valószínűleg a Fe-S klaszterszintézis megzavarása következtében. Újabban csoportja a CRISPR-Cas9 rendszer segítségével p.R389W aminosav változást mutató egérvonalat generált, amely pontosabban egyezik a pácienseiknél megfigyelt leggyakoribb humán variánssal, és sokkal súlyosabb fenotípust mutat, mint az előző, természetesen előforduló Fdxr egérmodell. Azt is kimutatták, hogy az AAV-alapú génterápia jelentősen javíthatja az Fdxr mutáns egerek állapotát (DOI:https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021), értékes preklinikai adatokkal, amelyek megnyithatják az ajtót az ilyen génterápiás kezelések humán klinikai vizsgálatokhoz való adaptálására. Tekintettel az LCA2, SMA1 és β-talaszémia génterápiás kezeléseinek nemrégiben adott hatósági engedélyére, nagy a valószínűsége annak, hogy egy ilyen megközelítés végül életképes klinikai kezelést eredményez az FDXR-betegek számára is.

Az FDXR szükséges a vas-kén (Fe-S) klaszterek szintéziséhez, amely elengedhetetlen számos fontos biológiai folyamathoz, beleértve az elektrontranszfert, a kofaktorszintézist és a génszabályozást. A Fe-S klaszter bioszintézise egy szigorúan szabályozott folyamat, amely mind a vas, mind a kén összehangolt szállítását igényli, és számos fehérje kofaktora. Számos emberi rendellenességet társítottak a Fe-S klaszterszintézis károsodásához, beleértve a neurodegeneratív rendellenességeket (pl. Friedreich-ataxia) és tejsavas acidózissal járó myopathia. A vas homeosztázis, amely megköveteli a Fe-S klaszterek pontos szintézisét és lokalizációját a mitokondriumokban, kritikus fontosságú annak biztosításához, hogy elegendő vas álljon rendelkezésre a sejtfunkciókhoz anélkül, hogy a vas toxikus szintjét elérné. A túlzott vasszint elősegíti a felesleges oxigén szabad gyökök képződését és ennek következtében a mitokondriális diszfunkciót.

A ritka betegségekről szóló törvény és a ritka betegségek ritka betegségek termékfejlesztési törvénye kiemeli a ritka betegségek kutatásának fontosságát és az e betegségek hatékony kezelésének kifejlesztésének akadályait. A ritka betegségek tanulmányozása azonban ablakot nyithat más emberi állapotok tanulmányozására. Például vas-kén bioszintézis-rendellenességeket figyeltek meg olyan gyakoribb emberi betegségekben, mint a Friedreich-ataxia. Ez a kapcsolat rávilágít az emberi betegségek kutatásának fontosságára a biológiai mechanizmusok megértésében és az emberi egészségre való általános alkalmazásban. Ezen okok miatt az FDXR-hiány patogenezisének jobb megértése elősegítheti a betegségbiológiával, az idegrendszer fejlődésével, az agyműködéssel és más szervi rendellenességekkel kapcsolatos ismereteinket. Ezért az FDXR funkciójának jobb megértése és az FDXR-hez kapcsolódó betegségek génterápiájának vagy gyógyszeres kezelésének esetleges klinikai vizsgálatainak megalapozása érdekében a kutatók ezt a természetrajzi vizsgálatot javasolják gyermek- és felnőtt betegeken egyaránt. a ferredoxin reduktáz gén biallélikus mutációival.