Estudo de história natural da mitocondriopatia relacionada à mutação FDXR

A ferredoxina redutase associada à membrana mitocondrial (FDXR) é uma flavoproteína que inicia a cadeia de transporte de elétrons mitocondrial transferindo elétrons do NADPH para o sistema citocromo P450 mitocondrial via ferredoxinas FDX1 ou FDX2. Além dos papéis essenciais na biogênese do cluster Fe-S, essa via também é central para a biossíntese de hormônios esteróides. Anteriormente, o grupo de pesquisa do Dr. Taosheng Huang identificou mutações no gene FDXR em muitos indivíduos que compartilham apresentações clínicas consistentes com um distúrbio mitocondrial - incluindo ataxia, hipotonia e atrofia óptica - e obteve um modelo de camundongo mutante Fdxr de ocorrência natural do Jackson Lab que corroboraram esses resultados (PMID: 29040572 e PMID: 30250212). Em particular, a atividade da enzima FDXR, as atividades do complexo mitocondrial e a produção de ATP foram todas significativamente reduzidas em suas amostras de pacientes. Seus estudos indicaram ainda que a mutação Fdxr leva à neurodegeneração que está associada tanto à inflamação quanto ao acúmulo anormal de ferro nas mitocôndrias, provavelmente como resultado da síntese interrompida do cluster Fe-S. Mais recentemente, seu grupo usou o sistema CRISPR-Cas9 para gerar uma linhagem de camundongos com uma alteração do aminoácido p.R389W, que corresponde com mais precisão à variante humana mais comum observada em seus pacientes e mostra um fenótipo muito mais grave do que o anterior, modelo de mouse Fdxr que ocorre naturalmente. Eles também mostraram que a terapia genética baseada em AAV pode melhorar significativamente a condição de camundongos mutantes Fdxr (DOI:https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021), fornecendo dados pré-clínicos valiosos que podem abrir a porta para adaptar tais tratamentos de terapia gênica para uso em ensaios clínicos humanos. Dada a recente aprovação regulatória concedida aos tratamentos de terapia genética para LCA2, SMA1 e β-talassemia, há uma forte possibilidade de que tal abordagem acabe por produzir um tratamento clínico viável também para pacientes com FDXR.

O FDXR é necessário para a síntese de aglomerados de ferro-enxofre (Fe-S), que é essencial para vários processos biológicos importantes, incluindo transferência de elétrons, síntese de cofatores e regulação de genes. A biossíntese do cluster Fe-S é um processo estritamente regulado que requer a entrega coordenada de ferro e enxofre e é um cofator de muitas proteínas. Uma variedade de distúrbios humanos foi associada à síntese prejudicada do cluster Fe-S, incluindo distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, ataxia de Friedreich) e miopatia com acidose láctica. A homeostase do ferro, que requer síntese precisa e localização de aglomerados Fe-S nas mitocôndrias, é fundamental para garantir que haja ferro suficiente para as funções celulares, sem atingir níveis tóxicos de ferro. Níveis excessivos de ferro favorecem a formação de radicais livres de oxigênio em excesso e consequente disfunção mitocondrial.

A Lei de Doenças Raras e a Lei de Desenvolvimento de Produtos Órfãos de Doenças Raras destacam a importância da pesquisa de doenças raras e os obstáculos ao desenvolvimento de tratamentos eficazes para essas doenças. No entanto, o estudo de doenças raras pode abrir uma janela para o estudo de outras condições humanas. Por exemplo, anormalidades na biossíntese de ferro-enxofre foram observadas em doenças humanas mais comuns, como a ataxia de Friedreich. Essa relação destaca a importância da pesquisa de doenças humanas por meio de múltiplas abordagens para entender os mecanismos biológicos e para aplicação geral à saúde humana. Por essas razões, uma melhor compreensão da patogênese da deficiência de FDXR pode ajudar a facilitar nosso conhecimento da biologia da doença, neurodesenvolvimento, função cerebral e outras anormalidades de órgãos. Assim, a fim de entender melhor a função do FDXR e ajudar a estabelecer as bases para eventuais ensaios clínicos de terapia genética ou tratamentos medicamentosos para doenças relacionadas ao FDXR, os pesquisadores propõem este estudo de história natural de pacientes pediátricos e adultos. com mutações bialélicas no gene da ferredoxina redutase.