Изучение естественной истории митохондриопатии, связанной с мутацией FDXR

Митохондриальная ассоциированная с мембраной ферредоксинредуктаза (FDXR) представляет собой флавопротеин, который инициирует митохондриальную цепь переноса электронов путем переноса электронов от NADPH в систему митохондриального цитохрома P450 через ферредоксины FDX1 или FDX2. В дополнение к важной роли в биогенезе кластеров Fe-S, этот путь также играет центральную роль в биосинтезе стероидных гормонов. Ранее исследовательская группа доктора Таошенга Хуанга идентифицировала мутации в гене FDXR у многих людей с клиническими проявлениями, соответствующими митохондриальному заболеванию, включая атаксию, гипотонию и атрофию зрительного нерва, и получила натуральную модель мыши с мутацией Fdxr из лаборатории Джексона, которая подтвердили эти результаты (PMID: 29040572 и PMID: 30250212). В частности, активность фермента FDXR, активность митохондриальных комплексов и выработка АТФ были значительно снижены в образцах пациентов. Их исследования также показали, что мутация Fdxr приводит к нейродегенерации, которая связана как с воспалением, так и с аномальным накоплением железа в митохондриях, вероятно, в результате нарушения кластерного синтеза Fe-S. Совсем недавно его группа использовала систему CRISPR-Cas9 для создания мышиной линии с заменой аминокислоты p.R389W, которая более точно соответствует наиболее распространенному человеческому варианту, наблюдаемому у их пациентов, и демонстрирует гораздо более тяжелый фенотип, чем их предыдущий. встречающаяся в природе модель мыши Fdxr. Они также показали, что генная терапия на основе AAV может значительно улучшить состояние мышей с мутацией Fdxr (DOI: https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021), предоставив ценные доклинические данные, которые могут открыть дверь для адаптации таких методов генной терапии для использования в клинических испытаниях на людях. Учитывая недавнее одобрение регулирующих органов для лечения генной терапией LCA2, SMA1 и β-талассемии, существует большая вероятность того, что такой подход в конечном итоге приведет к жизнеспособному клиническому лечению пациентов с FDXR.

FDXR необходим для синтеза кластеров железо-сера (Fe-S), который необходим для множества важных биологических процессов, включая перенос электронов, синтез кофакторов и регуляцию генов. Биосинтез кластеров Fe-S представляет собой жестко регулируемый процесс, который требует скоординированной доставки как железа, так и серы и является кофактором многих белков. С нарушением кластерного синтеза Fe-S связаны различные заболевания человека, включая нейродегенеративные расстройства (например, атаксия Фридрейха) и миопатии с лактоацидозом. Гомеостаз железа, который требует точного синтеза и локализации кластеров Fe-S в митохондриях, имеет решающее значение для обеспечения достаточного количества железа для клеточных функций без достижения токсических уровней железа. Чрезмерный уровень железа способствует образованию избытка свободных радикалов кислорода и, как следствие, митохондриальной дисфункции.

Закон о редких заболеваниях и Закон о разработке продуктов для редких заболеваний подчеркивают важность исследований редких заболеваний и препятствия на пути разработки эффективных методов лечения этих заболеваний. Однако изучение редких заболеваний может открыть окно для изучения других состояний человека. Например, нарушения биосинтеза железа и серы наблюдались при более распространенных заболеваниях человека, таких как атаксия Фридрейха. Эта взаимосвязь подчеркивает важность исследования болезней человека с использованием нескольких подходов для понимания биологических механизмов и для общего применения к здоровью человека. По этим причинам лучшее понимание патогенеза дефицита FDXR может облегчить наши знания о биологии заболевания, развитии нервной системы, функции мозга и других аномалиях органов. Таким образом, чтобы лучше понять функцию FDXR и помочь заложить основу для возможных клинических испытаний генной терапии или медикаментозного лечения заболеваний, связанных с FDXR, исследователи предлагают это исследование естественного течения как педиатрических, так и взрослых пациентов. с биаллельными мутациями в гене ферредоксинредуктазы.