Estudio de historia natural de la mitocondriopatía relacionada con la mutación FDXR

La ferredoxina reductasa asociada a la membrana mitocondrial (FDXR) es una flavoproteína que inicia la cadena de transporte de electrones mitocondrial mediante la transferencia de electrones del NADPH al sistema del citocromo P450 mitocondrial a través de las ferredoxinas FDX1 o FDX2. Además de las funciones esenciales en la biogénesis del grupo Fe-S, esta vía también es fundamental para la biosíntesis de hormonas esteroides. Anteriormente, el grupo de investigación del Dr. Taosheng Huang identificó mutaciones en el gen FDXR en muchas personas que comparten presentaciones clínicas consistentes con un trastorno mitocondrial, que incluye ataxia, hipotonía y atrofia óptica, y obtuvo un modelo de ratón mutante Fdxr de origen natural de Jackson Lab que corroboraron estos resultados (PMID: 29040572 y PMID: 30250212). En particular, la actividad de la enzima FDXR, las actividades del complejo mitocondrial y la producción de ATP se redujeron significativamente en las muestras de sus pacientes. Sus estudios indicaron además que la mutación Fdxr conduce a la neurodegeneración que se asocia tanto con la inflamación como con la acumulación anormal de hierro en las mitocondrias, probablemente como resultado de la interrupción de la síntesis del grupo Fe-S. Más recientemente, su grupo utilizó el sistema CRISPR-Cas9 para generar una línea de ratón con un cambio de aminoácido p.R389W, que coincide con mayor precisión con la variante humana más común observada en sus pacientes y muestra un fenotipo mucho más grave que el anterior, modelo de ratón Fdxr de origen natural. También han demostrado que la terapia génica basada en AAV puede mejorar significativamente la condición de los ratones mutantes Fdxr (DOI:https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021), proporcionando valiosos datos preclínicos que pueden abrir la puerta. para adaptar dichos tratamientos de terapia génica para su uso en ensayos clínicos en humanos. Dada la reciente aprobación regulatoria otorgada a los tratamientos de terapia génica para LCA2, SMA1 y β-talasemia, existe una gran posibilidad de que dicho enfoque finalmente produzca un tratamiento clínico viable para los pacientes con FDXR también.

Se requiere FDXR para la síntesis de grupos de hierro-azufre (Fe-S), que es esencial para múltiples procesos biológicos importantes, incluida la transferencia de electrones, la síntesis de cofactores y la regulación de genes. La biosíntesis de grupos de Fe-S es un proceso estrictamente regulado que requiere la entrega coordinada de hierro y azufre y es un cofactor de muchas proteínas. Una variedad de trastornos humanos se han asociado con la síntesis alterada de grupos de Fe-S, incluidos los trastornos neurodegenerativos (p. ataxia de Friedreich) y miopatía con acidosis láctica. La homeostasis del hierro, que requiere una síntesis y localización precisas de los grupos de Fe-S en las mitocondrias, es fundamental para garantizar que haya suficiente hierro para las funciones celulares, sin alcanzar niveles tóxicos de hierro. Los niveles excesivos de hierro favorecen la formación de radicales libres de oxígeno en exceso y la consiguiente disfunción mitocondrial.

La Ley de Enfermedades Raras y la Ley de Desarrollo de Productos Huérfanos de Enfermedades Raras destacan la importancia de la investigación de enfermedades raras y los obstáculos para desarrollar tratamientos efectivos para estas enfermedades. Sin embargo, el estudio de enfermedades raras puede abrir una ventana para estudiar otras condiciones humanas. Por ejemplo, se han observado anomalías en la biosíntesis de hierro y azufre en enfermedades humanas más comunes, como la ataxia de Friedreich. Esta relación destaca la importancia de la investigación de enfermedades humanas mediante múltiples enfoques para comprender los mecanismos biológicos y para su aplicación general a la salud humana. Por estas razones, una mejor comprensión de la patogenia de la deficiencia de FDXR puede ayudar a facilitar nuestro conocimiento de la biología de la enfermedad, el neurodesarrollo, la función cerebral y otras anomalías orgánicas. Por lo tanto, para comprender mejor la función de FDXR y ayudar a sentar las bases para ensayos clínicos eventuales de terapia génica o tratamientos farmacológicos para enfermedades relacionadas con FDXR, los investigadores proponen este estudio de historia natural de pacientes pediátricos y adultos. con mutaciones bialélicas en el gen de la ferredoxina reductasa.