Badanie historii naturalnej mitochondriopatii związanej z mutacją FDXR

Reduktaza ferredoksyny związana z błoną mitochondrialną (FDXR) jest flawoproteiną, która inicjuje mitochondrialny łańcuch transportu elektronów poprzez przenoszenie elektronów z NADPH do mitochondrialnego układu cytochromu P450 poprzez ferredoksyny FDX1 lub FDX2. Oprócz podstawowych ról w biogenezie klastrów Fe-S, szlak ten ma również kluczowe znaczenie dla biosyntezy hormonów steroidowych. Wcześniej grupa badawcza dr Taosheng Huanga zidentyfikowała mutacje w genie FDXR u wielu osób, u których objawy kliniczne były zgodne z zaburzeniem mitochondrialnym – w tym ataksją, hipotonią i atrofią nerwu wzrokowego – i uzyskała naturalnie występujący mysi model mutanta Fdxr z Jackson Lab, który potwierdził te wyniki (PMID: 29040572 i PMID: 30250212). W szczególności aktywność enzymatyczna FDXR, aktywność kompleksu mitochondrialnego i produkcja ATP zostały znacznie zmniejszone w próbkach pacjentów. Ich badania wykazały ponadto, że mutacja Fdxr prowadzi do neurodegeneracji, która jest związana zarówno ze stanem zapalnym, jak i nieprawidłową akumulacją żelaza w mitochondriach, prawdopodobnie w wyniku zakłócenia syntezy klastrów Fe-S. Niedawno jego grupa wykorzystała system CRISPR-Cas9 do wygenerowania linii myszy ze zmianą aminokwasu p.R389W, która dokładniej pasuje do najpowszechniejszego ludzkiego wariantu obserwowanego u ich pacjentów i wykazuje znacznie ostrzejszy fenotyp niż ich poprzedni, naturalnie występujący model myszy Fdxr. Wykazali również, że terapia genowa oparta na AAV może znacznie poprawić stan myszy z mutacją Fdxr (DOI: https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021), dostarczając cennych danych przedklinicznych, które mogą otworzyć drzwi do przystosowania takich terapii genowych do stosowania w badaniach klinicznych na ludziach. Biorąc pod uwagę niedawną zgodę organów regulacyjnych na leczenie terapii genowej LCA2, SMA1 i β-talasemii, istnieje duże prawdopodobieństwo, że takie podejście ostatecznie doprowadzi do opłacalnego leczenia klinicznego również dla pacjentów z FDXR.

FDXR jest wymagany do syntezy klastrów żelazowo-siarkowych (Fe-S), które są niezbędne dla wielu ważnych procesów biologicznych, w tym transferu elektronów, syntezy kofaktorów i regulacji genów. Biosynteza klastrów Fe-S jest ściśle regulowanym procesem, który wymaga skoordynowanego dostarczania zarówno żelaza, jak i siarki i jest kofaktorem wielu białek. Z upośledzoną syntezą klastrów Fe-S powiązano wiele ludzkich zaburzeń, w tym zaburzenia neurodegeneracyjne (np. ataksja Friedreicha) i miopatia z kwasicą mleczanową. Homeostaza żelaza, która wymaga precyzyjnej syntezy i lokalizacji skupisk Fe-S w mitochondriach, ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia wystarczającej ilości żelaza dla funkcji komórkowych, bez osiągania toksycznych poziomów żelaza. Nadmierny poziom żelaza sprzyja powstawaniu nadmiaru wolnych rodników tlenowych i w konsekwencji dysfunkcji mitochondriów.

Ustawa o rzadkich chorobach i ustawa o rozwoju produktów sierocych o rzadkich chorobach podkreślają znaczenie badań nad rzadkimi chorobami i przeszkody w opracowywaniu skutecznych metod leczenia tych chorób. Jednak badanie rzadkich chorób może otworzyć okno na badanie innych chorób człowieka. Na przykład nieprawidłowości w biosyntezie żelaza i siarki zaobserwowano w bardziej powszechnych chorobach człowieka, takich jak ataksja Friedreicha. Ta zależność podkreśla znaczenie badań nad chorobami ludzkimi za pomocą wielu podejść w celu zrozumienia mechanizmów biologicznych i ogólnego zastosowania w zdrowiu ludzkim. Z tych powodów lepsze zrozumienie patogenezy niedoboru FDXR może pomóc w poszerzeniu naszej wiedzy na temat biologii chorób, rozwoju układu nerwowego, funkcji mózgu i innych nieprawidłowości narządów. Tak więc, aby lepiej zrozumieć funkcję FDXR i pomóc położyć podwaliny pod ewentualne badania kliniczne terapii genowej lub leczenia opartego na lekach chorób związanych z FDXR, badacze proponują to badanie historii naturalnej zarówno dzieci, jak i dorosłych pacjentów z mutacjami biallelicznymi w genie reduktazy ferredoksyny.