Naturhistorisk undersøgelse af FDXR-mutationsrelateret mitokondriopati

Den mitokondrielle membran-associerede ferredoxin-reduktase (FDXR) er et flavoprotein, der initierer den mitokondrielle elektrontransportkæde ved at overføre elektroner fra NADPH til det mitokondrielle cytokrom P450-system via ferredoxinerne FDX1 eller FDX2. Ud over væsentlige roller i Fe-S-klyngebiogenese er denne vej også central for biosyntesen af ​​steroidhormoner. Tidligere har Dr. Taosheng Huangs forskergruppe identificeret mutationer i FDXR-genet hos mange individer, som deler kliniske præsentationer, der stemmer overens med en mitokondriel lidelse - inklusive ataksi, hypotoni og optisk atrofi - og har opnået en naturligt forekommende Fdxr-mutant musemodel fra Jackson Lab, der bekræftede disse resultater (PMID: 29040572 og PMID: 30250212). Især FDXR-enzymaktivitet, mitokondriekompleksaktiviteter og ATP-produktion blev alle signifikant reduceret i deres patientprøver. Deres undersøgelser indikerede yderligere, at Fdxr-mutation fører til neurodegeneration, der er forbundet med både inflammation såvel som den unormale ophobning af jern i mitokondrierne, sandsynligvis som følge af forstyrret Fe-S-klyngesyntese. For nylig har hans gruppe brugt CRISPR-Cas9-systemet til at generere en muselinje med en p.R389W aminosyreændring, som mere præcist matcher den mest almindelige humane variant observeret hos deres patienter og viser en meget mere alvorlig fænotype end deres tidligere, naturligt forekommende Fdxr musemodel. De har også vist, at AAV-baseret genterapi betydeligt kan forbedre tilstanden af ​​Fdxr-mutante mus (DOI:https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021), hvilket giver værdifulde prækliniske data, der kan åbne døren til tilpasning af sådanne genterapibehandlinger til brug i humane kliniske forsøg. I betragtning af den nylige regulatoriske godkendelse, der er givet til genterapibehandlinger for LCA2, SMA1 og β-thalassæmi, er der stor mulighed for, at en sådan tilgang i sidste ende også vil producere en levedygtig klinisk behandling for FDXR-patienter.

FDXR er påkrævet til syntese af jern-svovl (Fe-S) klynger, som er afgørende for flere vigtige biologiske processer, herunder elektronoverførsel, cofaktorsyntese og genregulering. Fe-S klyngebiosyntese er en stramt reguleret proces, der kræver koordineret levering af både jern og svovl og er en cofaktor af mange proteiner. En række menneskelige lidelser er blevet forbundet med nedsat Fe-S klyngesyntese, herunder neurodegenerative lidelser (f. Friedreichs ataksi) og myopati med laktatacidose. Jernhomeostase, som kræver præcis syntese og lokalisering af Fe-S-klynger i mitokondrier, er afgørende for at sikre, at der er tilstrækkeligt jern til cellulære funktioner uden at nå toksiske niveauer af jern. For høje niveauer af jern fremmer dannelsen af ​​overskydende iltfrie radikaler og deraf følgende mitokondriel dysfunktion.

Rare Disease Act og Rare Disease Orphan Product Development Act fremhæver vigtigheden af ​​forskning i sjældne sygdomme og forhindringerne for at udvikle effektive behandlinger for disse sygdomme. Studiet af sjældne sygdomme kan dog åbne et vindue til at studere andre menneskelige tilstande. For eksempel er jern-svovlbiosynteseabnormiteter blevet observeret i mere almindelige menneskelige sygdomme såsom Friedreichs ataksi. Dette forhold fremhæver vigtigheden af ​​forskning i menneskelig sygdom ved hjælp af flere tilgange til at forstå biologiske mekanismer og til generel anvendelse på menneskers sundhed. Af disse grunde kan en bedre forståelse af patogenesen af ​​FDXR-mangel hjælpe med at lette vores viden om sygdomsbiologi, neuroudvikling, hjernefunktion og andre organabnormiteter. For bedre at forstå funktionen af ​​FDXR og for at hjælpe med at lægge grunden til eventuelle kliniske forsøg med genterapi eller lægemiddelbaserede behandlinger for FDXR-relateret sygdom, foreslår efterforskerne denne naturhistoriske undersøgelse af både pædiatriske såvel som voksne patienter med biallele mutationer i ferredoxin reduktasegenet.