Naturhistorisk studie av FDXR-mutationsrelaterad mitokondriopati

Det mitokondriella membranassocierade ferredoxinreduktaset (FDXR) är ett flavoprotein som initierar den mitokondriella elektrontransportkedjan genom att överföra elektroner från NADPH till det mitokondriella cytokrom P450-systemet via ferredoxinerna FDX1 eller FDX2. Förutom viktiga roller i Fe-S-klusterbiogenes är denna väg också central för biosyntesen av steroidhormoner. Tidigare har Dr. Taosheng Huangs forskargrupp identifierat mutationer i FDXR-genen hos många individer som delar kliniska presentationer som överensstämmer med en mitokondriell störning - inklusive ataxi, hypotoni och optisk atrofi - och erhållit en naturligt förekommande Fdxr-mutant musmodell från Jackson Lab som bekräftade dessa resultat (PMID: 29040572 och PMID: 30250212). I synnerhet reducerades FDXR-enzymaktivitet, mitokondriekomplexaktiviteter och ATP-produktion avsevärt i deras patientprover. Deras studier indikerade vidare att Fdxr-mutation leder till neurodegeneration som är associerad med både inflammation och onormal ackumulering av järn i mitokondrierna, troligen som ett resultat av störd Fe-S-klustersyntes. På senare tid har hans grupp använt CRISPR-Cas9-systemet för att generera en muslinje med en p.R389W-aminosyraförändring, som mer exakt matchar den vanligaste mänskliga varianten som observerats hos deras patienter och visar en mycket allvarligare fenotyp än deras tidigare, naturligt förekommande Fdxr-musmodell. De har också visat att AAV-baserad genterapi avsevärt kan förbättra tillståndet hos Fdxr-muterade möss (DOI:https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021), vilket ger värdefull preklinisk data som kan öppna dörren för anpassning av sådana genterapibehandlingar för användning i humana kliniska försök. Med tanke på det senaste regulatoriska godkännandet som beviljats ​​genterapibehandlingar för LCA2, SMA1 och β-talassemi, finns det stor möjlighet att ett sådant tillvägagångssätt i slutändan kommer att ge en livskraftig klinisk behandling för FDXR-patienter också.

FDXR krävs för syntes av järn-svavel (Fe-S) kluster, vilket är avgörande för flera viktiga biologiska processer, inklusive elektronöverföring, kofaktorsyntes och genreglering. Fe-S-klusterbiosyntes är en hårt reglerad process som kräver samordnad leverans av både järn och svavel och är en kofaktor för många proteiner. En mängd olika mänskliga störningar har associerats med nedsatt Fe-S-klustersyntes, inklusive neurodegenerativa störningar (t. Friedreichs ataxi) och myopati med laktacidos. Järnhomeostas, som kräver exakt syntes och lokalisering av Fe-S-kluster i mitokondrier, är avgörande för att säkerställa att det finns tillräckligt med järn för cellulära funktioner, utan att nå toxiska nivåer av järn. För höga nivåer av järn gynnar bildandet av överskott av fria syreradikaler och åtföljande mitokondriell dysfunktion.

Rare Disease Act och Rare Disease Orphan Product Development Act belyser vikten av forskning om sällsynta sjukdomar och hindren för att utveckla effektiva behandlingar för dessa sjukdomar. Studier av sällsynta sjukdomar kan dock öppna ett fönster för att studera andra mänskliga tillstånd. Till exempel har avvikelser i biosyntesen av järn och svavel observerats vid vanligare mänskliga sjukdomar som Friedreichs ataxi. Detta förhållande belyser vikten av forskning om mänskliga sjukdomar genom flera metoder för att förstå biologiska mekanismer och för allmän tillämpning på människors hälsa. Av dessa skäl kan en bättre förståelse av patogenesen av FDXR-brist bidra till att underlätta vår kunskap om sjukdomsbiologi, neuroutveckling, hjärnfunktion och andra organavvikelser. För att bättre förstå funktionen av FDXR och för att hjälpa till att lägga grunden för eventuella kliniska prövningar av genterapi eller läkemedelsbaserade behandlingar för FDXR-relaterad sjukdom, föreslår utredarna denna naturhistoriska studie av både pediatriska såväl som vuxna patienter med bialleliska mutationer i ferredoxinreduktasgenen.