このページは自動翻訳されたものであり、翻訳の正確性は保証されていません。を参照してください。 英語版 ソーステキスト用。

FDXR変異関連ミトコンドリア症の自然史研究

2024年3月7日 更新者：Taosheng Huang、State University of New York at Buffalo

小児および成人患者におけるフェレドキシンレダクターゼ変異によって引き起こされる神経変性および視神経萎縮の自然史研究

この研究の目的は、フェレドキシンレダクターゼ遺伝子に両アレル変異を有する小児および成人患者で観察される進行性神経障害および視神経萎縮の臨床経過を体系的に特徴付けることです。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

ミトコンドリアの膜結合フェレドキシン還元酵素 (FDXR) は、フェレドキシン FDX1 または FDX2 を介して NADPH からミトコンドリアのシトクロム P450 システムに電子を移動することにより、ミトコンドリアの電子伝達系を開始するフラビンタンパク質です。 Fe-S クラスターの生合成における重要な役割に加えて、この経路はステロイド ホルモンの生合成の中心でもあります。 以前、Taosheng Huang 博士の研究グループは、運動失調、筋緊張低下、視神経萎縮などのミトコンドリア障害と一致する臨床症状を共有する多くの個人で FDXR 遺伝子の変異を特定し、Jackson Lab から自然に発生する Fdxr 変異マウスモデルを取得しました。これらの結果を裏付けました (PMID: 29040572 および PMID: 30250212)。 特に、FDXR 酵素活性、ミトコンドリア複合体活性、および ATP 産生はすべて、患者サンプルで大幅に減少しました。 彼らの研究はさらに、Fdxr 変異がミトコンドリアにおける炎症と鉄の異常な蓄積の両方に関連する神経変性を引き起こし、おそらく Fe-S クラスター合成の混乱の結果であることを示しました。 最近では、彼のグループは CRISPR-Cas9 システムを使用して、p.R389W アミノ酸変化を伴うマウス系統を生成しました。これは、患者で観察される最も一般的なヒト変異体とより正確に一致し、以前よりもはるかに深刻な表現型を示しています。自然に発生する Fdxr マウス モデル。 彼らはまた、AAV ベースの遺伝子治療が Fdxr 変異マウスの状態を大幅に改善できることも示しており (DOI:https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021)、扉を開く可能性のある貴重な前臨床データを提供しています。このような遺伝子治療を人間の臨床試験で使用するように適応させるため。 最近、LCA2、SMA1、およびβ-サラセミアの遺伝子治療に承認された規制当局の承認を考えると、そのようなアプローチが最終的に FDXR 患者に対しても実行可能な臨床治療を生み出す可能性が高い.

FDXR は、電子伝達、補因子合成、遺伝子調節など、複数の重要な生物学的プロセスに不可欠な鉄硫黄 (Fe-S) クラスター合成に必要です。 Fe-S クラスター生合成は、鉄と硫黄の両方の調整された送達を必要とする厳密に規制されたプロセスであり、多くのタンパク質の補因子です。 Fe-S クラスター合成の障害には、神経変性疾患 (例えば、 フリードライヒ運動失調症）および乳酸アシドーシスを伴うミオパシー。 ミトコンドリアにおけるFe-Sクラスターの正確な合成と局在化を必要とする鉄の恒常性は、鉄の毒性レベルに達することなく、細胞機能に十分な鉄があることを保証するために重要です。 過剰なレベルの鉄は、過剰な酸素フリーラジカルの形成を助長し、結果としてミトコンドリアの機能不全を引き起こします。

希少疾患法および希少疾患オーファン製品開発法は、希少疾患研究の重要性と、これらの疾患の効果的な治療法を開発する上での障害を浮き彫りにしています。 しかし、希少疾患の研究は、他の人間の状態を研究するための窓を開くかもしれません. たとえば、鉄硫黄生合成異常は、フリードライヒ運動失調症などのより一般的な人間の病気で観察されています。 この関係は、生物学的メカニズムを理解し、人間の健康に一般的に適用するための複数のアプローチによる人間の病気研究の重要性を強調しています。 これらの理由から、FDXR欠乏症の病因をよりよく理解することは、疾患生物学、神経発達、脳機能、およびその他の臓器異常に関する知識を促進するのに役立つ可能性があります. したがって、FDXR の機能をよりよく理解し、FDXR 関連疾患の遺伝子治療または薬物ベースの治療の最終的な臨床試験の基礎を築くのを助けるために、研究者は小児患者と成人患者の両方の自然史研究を提案します。フェレドキシンレダクターゼ遺伝子に両アレル変異がある。

研究の種類

観察的

入学 (実際)

33

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • New York
      • Buffalo、New York、アメリカ、14203
        • UBMD Pediatrics

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

2年～65年 (子、大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

サンプリング方法

非確率サンプル

調査対象母集団

プライマリケアクリニック

説明

包含基準:

  • -フェレドキシンレダクターゼ遺伝子の両アレル変異と臨床的に診断された患者
  • 2歳から65歳までの男女患者
  • 研究に同意した患者
  • 親および/または法定後見人が研究参加についてインフォームドコンセントを提供した死亡患者の場合、研究者は患者の医療記録を見直して研究の適格性を判断します。

除外基準:

  • フェレドキシンレダクターゼ欠乏症との関連が知られていない重大な生後合併症または先天異常
  • -患者は、登録前の6か月以内にフェレドキシンレダクターゼ欠損症の実験的治療を受けているか、研究期間中にそのような治療を受けることが期待されています

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 観測モデル：ケースのみ
  • 時間の展望：他の

コホートと介入

グループ/コホート
介入・治療
フェレドキシンレダクターゼ欠損症の患者
臨床的に確認された FDXR 変異を有する 2 歳から 65 歳までの男性および女性患者。 適格であれば、生きている患者と死亡した患者の両方が含まれます。 死亡した患者については、患者の病歴記録が確認され、親または介護者の面接が行われます。
遺伝的：突然変異分析
研究者は、患者またはその家族の DNA サンプルを配列決定します。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
FDXR 変異関連ミトコンドリア症患者のためのカスタム病歴アンケート
時間枠：3年

標準的な病歴に加えて、患者またはその法定後見人は、両アレル FDXR 変異を有する患者に一般的に観察される状態に合わせて調整されたカスタムの病歴アンケートに記入するよう求められます。 このアンケートで質問される項目は次のとおりです。

  1. FDXR の既知の変異
  2. 病気の家族歴
  3. 妊娠の合併症
  4. 早産
  5. 出産の合併症
  6. 発育遅延
  7. 発達退行
  8. 異常な脳の大きさ
  9. 運動障害（運動失調、ジストニアなど）
  10. 発作
  11. 眼科検査における視神経萎縮
  12. 視力低下
  13. その他の視力の問題（色、目の動き）
  14. 筋緊張低下（筋力低下または緊張の欠如）
  15. 筋電図（EMG）
  16. 筋生検
  17. 痙性（筋肉のこわばりまたは緊張）
  18. 脳MRIは実施されましたか？
  19. 脳波（EEG）
3年
FDXR変異関連ミトコンドリア症患者の医療記録のレトロスペクティブ検査
時間枠：3年
患者またはその親および/または法定後見人のインフォームドコンセントを得て、治験責任医師は、両アレル FDXR 変異が確認された生存患者と死亡患者の両方の医療記録の遡及的検査を行います。
3年
眼の健康状態を評価する眼の評価
時間枠：3年
視力検査は、患者の視力の明瞭さまたは鋭さを判断するために行われます。
3年
成長と発達（身長）
時間枠：3年
世界保健機関 (WHO) の成長チャートを使用して、5 歳から 19 歳までの患者の身長をセンチメートル (cm) で記録します。 他のすべての年齢層の身長を記録するために、通常の方法が使用されます。
3年
成長と発達（体重）
時間枠：3年
世界保健機関 (WHO) の成長チャートを使用して、5 ～ 10 歳の小児患者の体重をキログラム (kg) で記録します。 他のすべての年齢層の体重を記録するために、ルーチンの方法が使用されます。
3年
成長と発達 (BMI)
時間枠：3年
世界保健機関 (WHO) の成長チャートを使用して、5 歳から 19 歳までの患者の体格指数 (BMI) (キログラム/平方メートル) を記録します。 ルーチンの方法を使用して、他のすべての年齢層の BMI を記録します。
3年
副腎不全に対するACTH刺激検査
時間枠：3年
FDXR は、アルドステロンとコルチゾールの合成に関与するステロイド産生酵素の触媒活性をサポートすることが知られています。 しかし、この欠乏症は部分的なものである可能性があり、したがって深刻なストレスのある状況でのみ現れるため、これらの人は副腎クリーゼの危険にさらされます. したがって、血液からの包括的なステロイドプロファイリングにより、アルドステロンとコルチゾールを生成するストレス応答能力を評価する、確立された ACTH 刺激テストを使用して、病原性 FDXR バリアントを有する患者の副腎クリーゼのリスクもテストします。
3年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

State University of New York at Buffalo

協力者

The Callum McKeefery and Nikki Albano McKeefery Pediatric Division of Genetics Fund

捜査官

  • 主任研究者：Taosheng Huang、State University of New York at Buffalo

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2020年11月3日

一次修了 (実際)

2023年8月17日

研究の完了 (実際)

2023年8月17日

試験登録日

最初に提出

2020年10月2日

QC基準を満たした最初の提出物

2020年10月2日

最初の投稿 (実際)

2020年10月9日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2024年3月8日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2024年3月7日

最終確認日

2024年3月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • STUDY00004513-FDXR

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

突然変異分析の臨床試験

類似の治験を検索

スポンサーと協力者

医学的状態

薬物療法

CROs by country

CROs in South Africa

条件

まれな病気

薬物療法

ダイエットサプリメント

スポンサー/協力者

場所

購読する