FDXR-mutaatioihin liittyvän mitokondriopatian luonnonhistoriallinen tutkimus

Mitokondriokalvoon liittyvä ferredoksiinireduktaasi (FDXR) on flavoproteiini, joka käynnistää mitokondrioiden elektronien kuljetusketjun siirtämällä elektroneja NADPH:sta mitokondrion sytokromi P450 -järjestelmään ferredoksiinien FDX1 tai FDX2 kautta. Fe-S-klusterin biogeneesissä olevien olennaisten roolien lisäksi tämä reitti on myös keskeinen steroidihormonien biosynteesissä. Aiemmin tohtori Taosheng Huangin tutkimusryhmä on tunnistanut mutaatioita FDXR-geenissä monilla yksilöillä, joilla on mitokondriaalisen häiriön kanssa samankaltaisia ​​kliinisiä esityksiä, mukaan lukien ataksia, hypotonia ja optinen surkastuminen, ja hankkinut luonnollisesti esiintyvän Fdxr-mutanttihiirimallin Jackson Labista, joka vahvisti nämä tulokset (PMID: 29040572 ja PMID: 30250212). Erityisesti FDXR-entsyymiaktiivisuus, mitokondrioiden kompleksiaktiivisuus ja ATP-tuotanto vähenivät merkittävästi heidän potilasnäytteissään. Heidän tutkimuksensa osoittivat lisäksi, että Fdxr-mutaatio johtaa hermoston rappeutumiseen, joka liittyy sekä tulehdukseen että raudan epänormaaliin kertymiseen mitokondrioihin, mikä todennäköisesti johtuu Fe-S-klusterisynteesin häiriintymisestä. Äskettäin hänen ryhmänsä on käyttänyt CRISPR-Cas9-järjestelmää luodakseen hiirilinjan, jossa on p.R389W-aminohappomuutos, joka vastaa tarkemmin heidän potilailla havaittua yleisintä ihmisvarianttia ja osoittaa paljon vakavampaa fenotyyppiä kuin heidän edellinen, luonnossa esiintyvä Fdxr-hiirimalli. He ovat myös osoittaneet, että AAV-pohjainen geeniterapia voi merkittävästi parantaa Fdxr-mutanttihiirten tilaa (DOI:https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021) ja tarjoaa arvokasta prekliinistä tietoa, joka voi avata oven. tällaisten geeniterapiahoitojen mukauttamiseksi käytettäviksi kliinisissä ihmiskokeissa. Ottaen huomioon LCA2:n, SMA1:n ja β-talassemian geeniterapiahoidolle äskettäin myönnetyn viranomaishyväksynnän, on olemassa suuri mahdollisuus, että tällainen lähestymistapa tuottaa lopulta kannattavan kliinisen hoidon myös FDXR-potilaille.

FDXR tarvitaan rauta-rikki (Fe-S) -klusterien synteesiin, mikä on välttämätöntä useille tärkeille biologisille prosesseille, mukaan lukien elektronien siirto, kofaktorisynteesi ja geenisäätely. Fe-S-klusterin biosynteesi on tiukasti säädelty prosessi, joka vaatii sekä raudan että rikin koordinoitua toimittamista ja on monien proteiinien kofaktori. Erilaisia ​​ihmisen sairauksia on liitetty heikentyneeseen Fe-S-klusterisynteesiin, mukaan lukien neurodegeneratiiviset häiriöt (esim. Friedreichin ataksia) ja maitohappoasidoosiin liittyvä myopatia. Raudan homeostaasi, joka vaatii tarkkaa synteesiä ja Fe-S-klustereiden paikantamista mitokondrioissa, on kriittinen sen varmistamiseksi, että rautaa on riittävästi solutoimintoihin saavuttamatta myrkyllisiä raudan tasoja. Liiallinen rautataso edistää ylimääräisten happivapaiden radikaalien muodostumista ja siitä seuraa mitokondrioiden toimintahäiriöitä.

Harvinaisten sairauksien laki ja harvinaisten sairauksien harvinaisten sairauksien tuotekehityslaki korostavat harvinaisten sairauksien tutkimuksen tärkeyttä ja esteitä näiden sairauksien tehokkaiden hoitojen kehittämiselle. Harvinaisten sairauksien tutkimus voi kuitenkin avata ikkunan muiden ihmisten sairauksien tutkimiseen. Esimerkiksi raudan ja rikin biosynteesin poikkeavuuksia on havaittu yleisemmissä ihmisten sairauksissa, kuten Friedreichin ataksiassa. Tämä suhde korostaa ihmisten sairauksien tutkimuksen tärkeyttä monilla eri lähestymistavoilla biologisten mekanismien ymmärtämisessä ja yleisessä soveltamisessa ihmisten terveyteen. Näistä syistä FDXR-puutoksen patogeneesin parempi ymmärtäminen voi helpottaa tietämystämme sairauden biologiasta, hermoston kehityksestä, aivotoiminnasta ja muista elinten poikkeavuuksista. Jotta FDXR:n toimintaa ymmärrettäisiin paremmin ja jotta voitaisiin luoda pohja mahdollisille kliinisille geeniterapiatutkimuksille tai FDXR:hen liittyvien sairauksien lääkepohjaisille hoidoille, tutkijat ehdottavat tätä luonnollista tutkimusta sekä lapsi- että aikuispotilaille. joissa on kaksialleelisia mutaatioita ferredoksiinireduktaasigeenissä.