Étude d'histoire naturelle de la mitochondriopathie liée à la mutation FDXR

La ferrédoxine réductase associée à la membrane mitochondriale (FDXR) est une flavoprotéine qui initie la chaîne de transport d'électrons mitochondriale en transférant des électrons du NADPH au système du cytochrome P450 mitochondrial via les ferrédoxines FDX1 ou FDX2. En plus des rôles essentiels dans la biogenèse du cluster Fe-S, cette voie est également au cœur de la biosynthèse des hormones stéroïdes. Auparavant, le groupe de recherche du Dr Taosheng Huang a identifié des mutations dans le gène FDXR chez de nombreuses personnes qui partagent des présentations cliniques compatibles avec un trouble mitochondrial - y compris l'ataxie, l'hypotonie et l'atrophie optique - et a obtenu un modèle de souris mutante Fdxr d'origine naturelle de Jackson Lab qui ont corroboré ces résultats (PMID : 29040572 et PMID : 30250212). En particulier, l'activité enzymatique du FDXR, les activités du complexe mitochondrial et la production d'ATP ont toutes été considérablement réduites dans leurs échantillons de patients. Leurs études ont en outre indiqué que la mutation Fdxr entraîne une neurodégénérescence associée à la fois à l'inflammation et à l'accumulation anormale de fer dans les mitochondries, probablement en raison de la perturbation de la synthèse des clusters Fe-S. Plus récemment, son groupe a utilisé le système CRISPR-Cas9 pour générer une lignée de souris avec un changement d'acide aminé p.R389W, qui correspond plus précisément à la variante humaine la plus courante observée chez leurs patients et montre un phénotype beaucoup plus sévère que leur précédent, modèle de souris Fdxr d'origine naturelle. Ils ont également montré que la thérapie génique basée sur l'AAV peut améliorer de manière significative l'état des souris mutantes Fdxr (DOI: https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021), fournissant des données précliniques précieuses qui pourraient ouvrir la porte pour adapter ces traitements de thérapie génique à une utilisation dans des essais cliniques humains. Compte tenu de la récente approbation réglementaire accordée aux traitements de thérapie génique pour LCA2, SMA1 et la β-thalassémie, il est fort possible qu'une telle approche produise également un traitement clinique viable pour les patients atteints de FDXR.

Le FDXR est requis pour la synthèse des clusters fer-soufre (Fe-S), qui est essentielle pour plusieurs processus biologiques importants, notamment le transfert d'électrons, la synthèse de cofacteurs et la régulation des gènes. La biosynthèse du cluster Fe-S est un processus étroitement régulé qui nécessite un apport coordonné de fer et de soufre et est un cofacteur de nombreuses protéines. Une variété de troubles humains ont été associés à une altération de la synthèse des clusters Fe-S, y compris des troubles neurodégénératifs (par ex. Ataxie de Friedreich) et myopathie avec acidose lactique. L'homéostasie du fer, qui nécessite une synthèse et une localisation précises des clusters Fe-S dans les mitochondries, est essentielle pour s'assurer qu'il y a suffisamment de fer pour les fonctions cellulaires, sans atteindre des niveaux toxiques de fer. Des niveaux excessifs de fer favorisent la formation de radicaux libres d'oxygène en excès et le dysfonctionnement mitochondrial qui en résulte.

La loi sur les maladies rares et la loi sur le développement de produits orphelins pour maladies rares soulignent l'importance de la recherche sur les maladies rares et les obstacles au développement de traitements efficaces pour ces maladies. Cependant, l'étude des maladies rares peut ouvrir une fenêtre sur l'étude d'autres conditions humaines. Par exemple, des anomalies de la biosynthèse fer-soufre ont été observées dans des maladies humaines plus courantes telles que l'ataxie de Friedreich. Cette relation met en évidence l'importance de la recherche sur les maladies humaines par de multiples approches pour comprendre les mécanismes biologiques et pour une application générale à la santé humaine. Pour ces raisons, une meilleure compréhension de la pathogenèse du déficit en FDXR peut aider à faciliter notre connaissance de la biologie de la maladie, du développement neurologique, de la fonction cérébrale et d'autres anomalies organiques. Ainsi, afin de mieux comprendre la fonction du FDXR et d'aider à jeter les bases d'éventuels essais cliniques de thérapie génique ou de traitements médicamenteux pour les maladies liées au FDXR, les chercheurs proposent cette étude d'histoire naturelle de patients pédiatriques et adultes. avec des mutations bialléliques dans le gène de la ferrédoxine réductase.