FDXR 돌연변이 관련 미토콘드리아 병증의 자연사 연구

미토콘드리아 막 관련 페레독신 환원효소(FDXR)는 페레독신 FDX1 또는 FDX2를 통해 NADPH에서 미토콘드리아 사이토크롬 P450 시스템으로 전자를 전달함으로써 미토콘드리아 전자 수송 사슬을 개시하는 플라보단백질입니다. Fe-S 클러스터 생물 발생의 필수 역할 외에도 이 경로는 스테로이드 호르몬의 생합성의 중심이기도 합니다. 이전에 Taosheng Huang 박사의 연구 그룹은 운동 실조증, 근육긴장저하 및 시신경 위축을 포함한 미토콘드리아 장애와 일치하는 임상 증상을 공유하는 많은 개인에서 FDXR 유전자의 돌연변이를 확인하고 Jackson Lab에서 자연적으로 발생하는 Fdxr 돌연변이 마우스 모델을 얻었습니다. 이 결과를 확증했습니다(PMID: 29040572 및 PMID: 30250212). 특히 환자 샘플에서 FDXR 효소 활성, 미토콘드리아 복합체 활성 및 ATP 생성이 모두 크게 감소했습니다. 그들의 연구는 Fdxr 돌연변이가 Fe-S 클러스터 합성이 중단된 결과로 미토콘드리아에서 철의 비정상적인 축적뿐만 아니라 염증과 관련된 신경퇴행을 초래한다는 것을 추가로 보여주었습니다. 보다 최근에 그의 그룹은 CRISPR-Cas9 시스템을 사용하여 p.R389W 아미노산 변화가 있는 마우스 라인을 생성했습니다. 자연 발생 Fdxr 마우스 모델. 그들은 또한 AAV 기반 유전자 요법이 Fdxr 돌연변이 마우스의 상태를 크게 개선할 수 있음을 보여주었고(DOI:https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021), 문을 열 수 있는 귀중한 전임상 데이터를 제공합니다. 인간 임상 시험에 사용하기 위해 이러한 유전자 요법 치료를 적응시키기 위해. LCA2, SMA1 및 β-지중해빈혈에 대한 유전자 요법 치료에 대한 최근 규제 승인이 부여된 것을 고려할 때, 이러한 접근 방식이 궁극적으로 FDXR 환자에게도 실행 가능한 임상 치료를 제공할 가능성이 높습니다.

FDXR은 전자 전달, 보조인자 합성 및 유전자 조절을 비롯한 여러 중요한 생물학적 과정에 필수적인 철-황(Fe-S) 클러스터 합성에 필요합니다. Fe-S 클러스터 생합성은 철과 황의 조정된 전달이 필요한 엄격하게 규제되는 과정이며 많은 단백질의 보조 인자입니다. 신경퇴행성 장애(예: Friedreich's ataxia) 및 유산산증을 동반한 근병증. 미토콘드리아에서 Fe-S 클러스터의 정확한 합성 및 국소화를 필요로 하는 철 항상성은 독성 수준의 철에 도달하지 않고 세포 기능에 충분한 철이 있는지 확인하는 데 중요합니다. 과도한 수준의 철분은 과잉 산소 자유 라디칼의 형성과 그에 따른 미토콘드리아 기능 장애를 촉진합니다.

희귀질환법 및 희귀질환 희귀의약품 개발법은 희귀질환 연구의 중요성과 이러한 질환에 대한 효과적인 치료법 개발의 장애물을 강조합니다. 그러나 희귀 질병에 대한 연구는 다른 인간 조건을 연구할 수 있는 창을 열 수 있습니다. 예를 들어, 철-황 생합성 이상은 프리드라이히 운동 실조증과 같은 보다 일반적인 인간 질병에서 관찰되었습니다. 이 관계는 생물학적 메커니즘을 이해하고 인간 건강에 일반적으로 적용하기 위한 여러 접근 방식을 통해 인간 질병 연구의 중요성을 강조합니다. 이러한 이유로 FDXR 결핍의 병인에 대한 더 나은 이해는 질병 생물학, 신경 발달, 뇌 기능 및 기타 장기 이상에 대한 지식을 촉진하는 데 도움이 될 수 있습니다. 따라서 FDXR의 기능을 더 잘 이해하고 FDXR 관련 질병에 대한 유전자 요법 또는 약물 기반 치료의 궁극적인 임상 시험을 위한 토대를 마련하기 위해 연구자들은 소아 및 성인 환자 모두에 대한 자연사 연구를 제안합니다. ferredoxin reductase 유전자의 biallelic 돌연변이.