Pemigatinib 化疗后治疗初诊急性髓性白血病
FGFR 抑制剂 Pemigatinib (INCB054828) 在新诊断的具有不良或中等风险细胞遗传学的急性髓性白血病 (AML) 化疗后给药的多中心、1 期、开放标签研究
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 确定诱导化疗标准后 pemigatinib (INC054828) 的最大耐受剂量。
次要目标：
I. 评估与研究干预相关的初步疗效。 二。 评估研究干预的安全性。 三、 评估 pemigatinib 周期之间的骨髓恢复时间。
探索目标：
I. 通过荧光原位杂交 (FISH)、逆转录酶-聚合酶链反应 (RT-PCR) 和/或骨髓中急性髓性白血病 (AML) 遗传异常的下一代测序评估微小残留病 (MRD) 和血。
二。量化骨髓核心活检的 FGF2/FGFR 免疫组织化学染色，并与不同时间点的历史对照进行比较。
三、评估患者来源的单核细胞对补充和不补充 FGF2 的 pemigatinib 的离体敏感性。
四、使用培养的骨髓样本评估 pemigatinib 诱导的基质表达变化，并与历史对照进行比较。
V. 评估 pemigatinib 对化疗后静脉内 (IV) 磷酸盐替代需求的影响。
大纲：这是 pemigatinib 的剂量递增研究，随后是剂量扩展研究。
诱导：患者在第 1-7 天接受阿糖胞苷 IV，在第 1-3 天接受柔红霉素 IV，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，在第 8-21 天每天一次（QD）口服（PO）pemigatinib。 诱导后血液学计数恢复（在第 25-42 天之间评估）的患者进行巩固治疗。
巩固：患者在第 1、3 和 5 天每天两次 (BID) 接受高剂量阿糖胞苷 IV，并在第 8-21 天接受 pemigatinib PO QD。 在不存在不可接受毒性的疾病进展的情况下，每 28 天重复治疗最多 4 个周期。
完成研究治疗后，患者每 3 个月接受一次随访，最长 24 个月。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：OHSU Knight Cancer Institute Clinical Trials Information
- 电话号码：503-494-1080
- 邮箱：trials@ohsu.edu
学习地点
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-
Oregon
-
Portland、Oregon、美国、97239
- 招聘中
- OHSU Knight Cancer Institute
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接触：
- Elie Traer, MD PhD
- 电话号码：503-494-3553
- 邮箱：traere@ohsu.edu
-
首席研究员：
- Elie Traer, MD PhD
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-
Texas
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Dallas、Texas、美国、75390
- 招聘中
- UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
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接触：
- Yazan Madanat, MD
- 邮箱：Yazan.Madanat@UTSouthwestern.edu
-
首席研究员：
- Yazan Madanat, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 预筛选纳入标准：
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 知情同意时年龄 >= 18 岁。 所有种族和民族的男性和女性都将被包括在内
- 参与者必须同意在计划的 7+3 诱导治疗开始之前收集骨髓抽吸/活检。 已知有利风险 AML（ELN 指南）或 FLT3 突变的患者不应进行预筛查。 如果风险类别未知，则可以预先筛选患者进行研究。 在使用 pemigatinib 治疗之前（筛选期间）需要确认不良或中间风险，如下所述
- 治疗纳入标准：
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
对于剂量决定部分的研究，研究人群限于：新诊断的、形态学记录的 AML，基于世界卫生组织 (WHO) 2008 年分类，具有与欧洲白血病网 (ELN) 的不良预后风险组相关的细胞遗传学或突变）准则。 这些包括：
- t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
- t(v;11q23.3); KMT2A重新排列
- t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
- inv(3)(q21.3q26.2) 或 t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2、MECOM(EVI1)
- -5 或 del(5q)； -7; -17/abn(17p)
- 复杂核型 - 定义为三个或更多不相关的染色体异常，但不存在 WHO 指定的重复易位或倒位中的一种，即 t(8;21)、inv(16) 或 t(16;16)、t( 9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9)、inv(3) 或 t(3;3)；带有 BCR-ABL1 的 AML
- 单体核型 - 定义为存在 1 个单一单体（不包括 X 或 Y 丢失）与至少 1 个额外的单体或结构染色体异常（不包括核心结合因子 AML）
- 突变的 RUNX1
- 突变的 ASXL1
- 突变的TP53
对于研究的剂量扩展部分，研究人群仅限于： 新诊断的、形态学记录的 AML，基于世界卫生组织 (WHO) 2008 年分类，细胞遗传学或突变特征包含欧洲白血病的中间预后风险组净 (ELN) 准则。2 这些包括：
- 野生型或 NPM1
- t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
- 未分类为有利或不利的细胞遗传学异常
- 血清肌酐清除率 >= 30 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）（在诱导治疗第 8 天或之前，在开始 pemigatinib 之前）
- 血清磷酸盐在机构正常上限 (ULN) 内，或者可以通过补充剂/磷酸盐结合剂纠正在机构 ULN 内（在诱导治疗第 8 天或开始 pemigatinib 之前）
- 机构 ULN 内的血清电解质：钾、钙（总量，或在低白蛋白血症的情况下针对血清白蛋白进行校正）和镁。 如果超出正常范围，参与者将在纠正电解质时符合资格（在诱导治疗第 8 天或开始 pemigatinib 之前）
- 总血清胆红素 =< 3 x ULN（在诱导治疗第 8 天或之前，在开始 pemigatinib 之前）
- 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 3 x ULN（在诱导治疗第 8 天或开始 pemigatinib 之前）
- 参与者必须同意治疗期间的骨髓穿刺/活组织检查标准。 将在研究前、第 21 天（+/-3 天，如果考虑机构护理标准）、诱导治疗恢复后、巩固治疗结束时和/或同种异体干细胞移植前进行骨髓活检
- 有生育能力的女性参与者必须同意从筛选访问到最后一剂研究治疗后的 6 个月内使用有效的避孕措施（2 种避孕方法或禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
- 与有生育能力的女性发生性关系的有生育能力的男性患者必须同意放弃异性性交或让他们的伴侣从筛选访问到最后一次研究治疗剂量后 3 个月使用 2 种避孕方法。 男性参与者还必须从筛选访视到最后一剂研究治疗后 3 个月内停止捐精
排除标准：
- 预筛选排除标准：
- 根据 WHO 分类诊断急性早幼粒细胞白血病（APL 或 AML M3 亚型）
- 具有 FLT3 突变的 AML，符合 7+3 和米哚妥林（例如 FLT3 ITD 或 TKD，等位基因比率 >0.05)
- 有利风险 AML：inv(16)、t(8;21) 或 NPM1 突变，无 FLT3 ITD 突变
- 在开始计划的 7+3 诱导方案之前 2 周内进行的任何针对癌症的治疗，但允许控制白细胞计数的羟基脲或用于疑似 APL 的经验性全反式维甲酸 (ATRA) 除外
- 之前接受过选择性 FGFR 抑制剂
- 已知肝病
钙磷止血障碍或全身矿物质失衡伴软组织异位钙化病史
- 除了在没有全身矿物质失衡的情况下由于受伤、疾病或老化而在皮肤、肾肌腱或血管等软组织中常见的钙化）
- 维生素 D 缺乏症的病史正在接受超生理剂量（例如，每周 50,000 IU）的积极治疗以补充缺乏症。 在开始使用 pemigatinib 之前，需要停止超生理剂量的维生素 D。 允许补充维生素 D
未经治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或可通过 PCR 检测到的活动性丙型肝炎，或慢性乙型肝炎
- 如果 HepB PCR 为阴性，则接受静脉内免疫球蛋白 (IVIg) 的乙型肝炎核心抗体阳性的个体符合条件
- 入组后2个月内有脑血管意外或颅内出血史
- 不愿意接受输血
- 无法服用口服药物
- 可能会升高胃和/或小肠 pH 值从而干扰 pemigatinib 的吸收、代谢或排泄的胃肠道疾病/病症
- 异位矿化/钙化的已知病史和/或当前证据，包括（但不限于）：软组织、肾脏、肠道、心肌或肺，淋巴结钙化和无症状动脉或软骨/肌腱钙化除外
- 预期生存期 < 1 年的并发活动性恶性肿瘤
- AML 中枢神经系统活跃受累
- 治疗排除标准：
- 在开始 pemigatinib 之前的诱导治疗第 8 天或第 8 天之前出现具有临床意义的凝血异常（例如，弥散性血管内凝血）
具有临床意义或不受控制的心脏病，包括不稳定型心绞痛、计划诱导治疗第 1 天后 6 个月内的急性心肌梗死、纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭和不受控制的心律失常（装有起搏器或心房颤动的参与者允许控制心率）。 研究者认为具有临床意义的异常心电图 (ECG) 的病史或存在。
- 根据 Fridericia 的校正公式 (QTcF) 间隔 > 480 毫秒的筛选 QT 间隔将导致排除。
- 对于脑室内传导延迟（QRS 间期 > 120 毫秒）的参与者，经发起人-研究者批准，可以使用 JTc 间期代替 QTc。如果使用 JTc 代替 QTc，则 JTc 必须 =< 340 ms。
- 在开始使用 pemigatinib 之前，超声心动图显示左心室射血分数 (LVEF) < 45%
- 抗菌或抗病毒治疗不能很好控制的活动性感染
目前正在使用违禁药物，包括在研究药物首次给药前 14 天或五个半衰期（以较长者为准）内使用任何强效 CYP3A4 诱导剂。
- 应避免使用 CYP3A4 抑制剂，但如果医学上有必要，则允许减少研究药物的剂量
- 允许使用中度 CYP3A4 抑制剂。
- 基于外用酮康唑的整体生物利用度较低，对外用酮康唑没有限制
- 目前使用违禁药物
- 单独给药时对 pemigatinib 或其赋形剂过敏
- 目前有角膜病变/角膜病变的证据，包括（但不限于）：大疱性/带状角膜病变、角膜擦伤、炎症/溃疡、角膜结膜炎等，经眼科检查证实
- 入学时怀孕或哺乳
- 研究者认为会危及参与者的安全或对方案的遵守的任何并发情况
- AML 中枢神经系统活跃受累
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（阿糖胞苷、柔红霉素、培米加替尼）
诱导：在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者在第 1-7 天接受阿糖胞苷 IV，在第 1-3 天接受柔红霉素 IV，在第 8-21 天接受培米加替尼 PO QD。 诱导后血液学计数恢复（第 25-42 天评估）的患者继续进行巩固治疗。 患者在筛查期间和研究中的临床指示时接受 ECHO。 在筛选和研究周期第 11 天第 21 天期间，患者接受血样采集、骨髓抽吸和活检。 巩固治疗：患者在每个周期的第 1、3 和 5 天接受高剂量阿糖胞苷 IV BID，并在每个周期的第 8-21 天接受培米加替尼 PO QD。 在没有出现不可接受的毒性的疾病进展的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 4 个周期。 患者根据临床指示接受 ECHO，并在巩固结束时采集血样、骨髓活检和抽吸。 |
鉴于IV
其他名称：
进行血液样本采集
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
进行骨髓活检和抽吸
其他名称：
进行骨髓活检和抽吸
其他名称：
接受回声
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率
大体时间：从第 1 周期第 8 天，到第 1 周期第 14 天后第 28 天（最多 42 天）
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将使用比例和精确二项式置信区间进行汇总。
根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v)5.0，将按严重程度和主要器官部位对每个剂量水平的 DLT 进行总结。
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从第 1 周期第 8 天，到第 1 周期第 14 天后第 28 天（最多 42 天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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复合完全缓解率 (cCR)
大体时间：从第 1 周期第 1 天开始，直到诱导后血细胞计数恢复（第 25-42 天）
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从第 1 周期第 1 天开始，直到诱导后血细胞计数恢复（第 25-42 天）
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缓解持续时间 (DOR)
大体时间：首次反应日期（>= 免疫完全缓解）至记录的复发日期评估自最后一次研究干预剂量起长达 2 年
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首次反应日期（>= 免疫完全缓解）至记录的复发日期评估自最后一次研究干预剂量起长达 2 年
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无事件生存 (EFS)
大体时间：从第 1 周期的第 1 天，到原发性难治性疾病、进展、复发或任何原因死亡的日期，评估自最后一次研究干预剂量起长达 2 年
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从第 1 周期的第 1 天，到原发性难治性疾病、进展、复发或任何原因死亡的日期，评估自最后一次研究干预剂量起长达 2 年
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无复发生存期 (RFS)
大体时间：首次反应日期（>= 完全缓解且血细胞计数不完全恢复 [CRi]），直至复发或因任何原因死亡的日期，评估自最后一次研究干预剂量起 2 年
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首次反应日期（>= 完全缓解且血细胞计数不完全恢复 [CRi]），直至复发或因任何原因死亡的日期，评估自最后一次研究干预剂量起 2 年
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总生存期（OS）
大体时间：从第 1 周期第 1 天到任何原因死亡之日，从最后一次研究干预剂量起 2 年内进行评估
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用 Kaplan-Meier 方法估计。
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从第 1 周期第 1 天到任何原因死亡之日，从最后一次研究干预剂量起 2 年内进行评估
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治疗中出现的不良事件 (TEAE) 的发生率
大体时间：从第 1 周期第 8 天，直到最后一剂研究干预后 90 天
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将针对安全性分析集（即接受至少一剂 pemigatinib 的研究参与者）和在 MTD 下治疗的安全性可评估患者子集进行确定。
将报告点估计和 95% 置信区间。
根据 CTCAE v5.0，每个毒性事件将按严重程度和主要器官部位制成表格并进行总结。
将在剂量确定和剂量扩展队列中分别和组合进行评估。
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从第 1 周期第 8 天，直到最后一剂研究干预后 90 天
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非治疗相关不良事件 (AE) 的发生率
大体时间：从第 1 周期第 8 天，直到最后一剂研究干预后 90 天
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将针对安全性分析集（即接受至少一剂 pemigatinib 的研究参与者）和在 MTD 下治疗的安全性可评估患者子集进行确定。
将报告点估计和 95% 置信区间。
根据 CTCAE v5.0，每个毒性事件将按严重程度和主要器官部位制成表格并进行总结。
将在剂量确定和剂量扩展队列中单独或联合进行评估
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从第 1 周期第 8 天，直到最后一剂研究干预后 90 天
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骨髓恢复时间
大体时间：基线（第 1 周期第 1 天），直到计数恢复时间
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定义为中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1 x 10^9 /L 和血小板 >= 100 x 10^9/L。
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基线（第 1 周期第 1 天），直到计数恢复时间
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Elie Traer, MD PhD、OHSU Knight Cancer Institute
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
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其他研究编号
- STUDY00020009 (其他标识符：OHSU Knight Cancer Institute)
- NCI-2020-05267 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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