Пемигатиниб после химиотерапии для лечения недавно диагностированного острого миелоидного лейкоза

Критерии включения:

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОГО ЭКРАНИРОВАНИЯ:
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Возраст >= 18 лет на момент информированного согласия. Будут включены как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп.
• Участники должны дать согласие на аспирацию/биопсию костного мозга, которые будут взяты до начала запланированной индукционной терапии 7+3. Пациенты с известным благоприятным риском ОМЛ (Руководство ELN) или мутациями FLT3 не должны проходить предварительный скрининг. Если категория риска неизвестна, можно провести предварительный скрининг пациентов для исследования. Перед началом лечения пемигатинибом (в период скрининга) необходимо подтвердить наличие неблагоприятного или промежуточного риска, как указано ниже.
• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ:
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2

• Для части исследования, определяющей дозу, исследуемая популяция ограничена: недавно диагностированным, морфологически документированным ОМЛ, основанным на классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г., с цитогенетикой или мутациями, связанными с группой неблагоприятного прогностического риска согласно Европейской сети лейкемии (ELN). ) методические рекомендации. К ним относятся:

  • т(6;9)(р23;q34.1); ДЭК-НУП214
  • т(v;11q23.3); КМТ2А переставил
  • т(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
  • inv(3)(q21.3q26.2) или t(3;3)(q21.3;q26.2); ГАТА2,МЕКОМ(ЭВИ1)
  • -5 или del(5q); -7; -17/сбн(17р)
  • Сложный кариотип - определяется как три или более неродственных хромосомных аномалий при отсутствии 1 из обозначенных ВОЗ повторяющихся транслокаций или инверсий, то есть t(8;21), inv(16) или t(16;16), t( 9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) или t(3;3); ОМЛ с BCR-ABL1
  • Моносомный кариотип - определяется наличием 1 одиночной моносомии (исключая потерю X или Y) в сочетании как минимум с 1 дополнительной моносомией или структурной аномалией хромосом (исключая кор-связывающий фактор AML)
  • Мутированный RUNX1
  • Мутировавший ASXL1
  • Мутированный TP53

• Для части исследования, связанной с увеличением дозы, исследуемая популяция ограничена: недавно диагностированным, морфологически документированным ОМЛ, основанным на классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г., с цитогенетическим или мутационным профилем, охватывающим группы промежуточного прогностического риска в соответствии с европейской лейкемией. Руководство по сети (ELN).2 К ним относятся:

  • Дикий тип или NPM1
  • т(9;11)(р21,3;q23,3); МЛЛТ3-КМТ2А
  • Цитогенетические аномалии, не классифицируемые как благоприятные или неблагоприятные
• Клиренс креатинина в сыворотке >= 30 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта) (на или к 8-му дню индукционной терапии, до начала лечения пемигатинибом)
• Фосфат в сыворотке находится в пределах установленной верхней границы нормы (ВГН) или может быть скорректирован с помощью пищевых добавок/связывающих фосфатов, чтобы быть в пределах установленной ВГН (на или к 8-му дню индукционной терапии, до начала пемигатиниба)
• Электролиты сыворотки в пределах институциональной ВГН: калий, кальций (общий или с поправкой на альбумин сыворотки в случае гипоальбуминемии) и магний. Если за пределами нормы, участник будет иметь право на участие, когда электролиты будут скорректированы (на или к 8-му дню индукционной терапии, до начала пемигатиниба)
• Общий билирубин сыворотки = < 3 x ULN (на или к 8-му дню индукционной терапии, до начала пемигатиниба)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) и/или аланинтрансаминаза (АЛТ) в сыворотке = < 3 x ВГН (на или к 8-му дню индукционной терапии, до начала пемигатиниба)
• Участники должны согласиться на стандартную аспирацию/биопсию костного мозга во время лечения. Биопсия костного мозга будет получена до исследования, на 21-й день (+/-3 дня, если это считается общепринятым стандартом лечения), после выздоровления от индукционной терапии и в конце консолидации и/или до аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• Участницы женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективной контрацепции (2 формы контрацепции или воздержание) с момента скринингового визита до 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты мужского пола детородного возраста, вступающие в половые сношения с женщинами детородного возраста, должны дать согласие на воздержание от гетеросексуальных контактов или на то, чтобы их партнер использовал 2 формы контрацепции с момента скринингового визита до 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Участник мужского пола также должен воздерживаться от донорства спермы с момента скринингового визита в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДО ПРОВЕРКИ:
• Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза (APL или подтип AML M3) по классификации ВОЗ
• ОМЛ с мутациями FLT3, которые подходят для стандартного лечения с помощью 7+3 и мидостаурина (например, FLT3 ITD или TKD с соотношением аллелей >0,05)
• Благоприятный риск ОМЛ: мутации inv(16), t(8;21) или NPM1 без мутаций FLT3 ITD
• Любая направленная на рак терапия в течение 2 недель до начала запланированного режима индукции 7+3, за исключением гидроксимочевины, которая разрешена для контроля количества лейкоцитов, или эмпирической полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) при подозрении на ОФЛ.
• Предварительное получение селективного ингибитора FGFR
• Известное заболевание печени

• Нарушение кальциевого и фосфатного гемостаза в анамнезе или системный минеральный дисбаланс с эктопической кальцификацией мягких тканей в анамнезе

  • За исключением часто наблюдаемых кальцинатов в мягких тканях, таких как кожа, почечное сухожилие или сосуды, в результате травмы, заболевания или старения при отсутствии системного минерального дисбаланса)
• Гиповитаминоз D в анамнезе активно лечится супрафизиологическими дозами (например, 50 000 МЕ в неделю) для восполнения дефицита. Перед началом приема пемигатиниба необходимо прекратить прием сверхфизиологических доз витамина D. Добавки с витамином D разрешены

• Нелеченный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный гепатит С, выявляемый с помощью ПЦР, или хронический гепатит В

  • Лица с положительным результатом на основные антитела к гепатиту В, получающие внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), имеют право на участие, если ПЦР на гепатит В отрицательный.
• История нарушения мозгового кровообращения или внутричерепного кровоизлияния в течение 2 месяцев после регистрации
• Нежелание получать инфузию препаратов крови
• Невозможность принимать пероральные препараты
• Желудочно-кишечные заболевания/расстройства, которые могут повышать рН желудка и/или тонкого кишечника, что может препятствовать всасыванию, метаболизму или выведению пемигатиниба
• Известный анамнез и/или текущие признаки эктопической минерализации/кальцификации, включая (но не ограничиваясь): мягкие ткани, почки, кишечник, миокард или легкие, за исключением кальцификации лимфатических узлов и бессимптомной кальцификации артерий или хрящей/сухожилий
• Сопутствующее активное злокачественное новообразование с ожидаемой выживаемостью < 1 года
• Активное поражение центральной нервной системы при ОМЛ
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ:
• Клинически значимое нарушение свертывания крови (например, диссеминированное внутрисосудистое свертывание), которое присутствует на 8-й день индукционной терапии до начала пемигатиниба.

• Клинически значимое или неконтролируемое заболевание сердца, в том числе нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после 1-го дня запланированной индукционной терапии, застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации и неконтролируемая аритмия (у участников с кардиостимулятором или с фибрилляцией предсердий и в хорошем состоянии). допускается контролируемая частота сердечных сокращений). Анамнез или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение.

  • Скрининг интервала QT по формуле коррекции Фридериции (QTcF) > 480 мс приведет к исключению.
  • Для участников с задержкой внутрижелудочкового проведения (интервал QRS > 120 мс) интервал JTc может использоваться вместо QTc с одобрения спонсора-исследователя. JTc должен быть =< 340 мс, если JTc используется вместо QTc.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по эхокардиограмме < 45% до начала лечения пемигатинибом
• Активная инфекция, плохо контролируемая антибактериальной или противовирусной терапией.

• Текущее использование запрещенных препаратов, включая использование любых мощных индукторов CYP3A4 в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата.

  • Следует избегать использования ингибиторов CYP3A4, но, если это необходимо с медицинской точки зрения, допускается снижение дозы исследуемого препарата.
  • Разрешено использование умеренных ингибиторов CYP3A4.
  • Учитывая низкую общую биодоступность кетоконазола для местного применения, ограничений для кетоконазола для местного применения нет.
• Текущее использование запрещенных препаратов
• Повышенная чувствительность к пемигатинибу или его вспомогательным веществам при монотерапии.
• Текущие признаки поражения/кератопатии роговицы, включая (но не ограничиваясь): буллезная/полостная кератопатия, эрозия роговицы, воспаление/изъязвление, кератоконъюнктивит и т. д., подтвержденные офтальмологическим обследованием.
• Беременность или кормление грудью на момент регистрации
• Любое одновременное состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность участника или соблюдение протокола
• Активное поражение центральной нервной системы при ОМЛ