Pemigatinib etter kjemoterapi for behandling av nylig diagnostisert akutt myeloisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• INKLUSJONSKRITERIER FOR FØRSKJERMING:
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Alder >= 18 år på tidspunktet for informert samtykke. Både menn og kvinner av alle raser og etniske grupper vil bli inkludert
• Deltakerne må samtykke til en benmargsaspirat/biopsi som vil bli tatt før oppstart av planlagt 7+3 induksjonsterapi. Pasienter med kjent gunstig risiko for AML (ELN-retningslinjer) eller FLT3-mutasjoner bør ikke forhåndsscreenes. Hvis risikokategorien er ukjent, er det greit å forhåndsscreene pasienter for studier. Uønsket eller middels risiko må bekreftes før behandling med pemigatinib (i screeningsperioden) som skissert nedenfor
• BEHANDLINGSKRITERIER:
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2

• For dosebestemmende del av studien er studiepopulasjonen begrenset til: Nydiagnostisert, morfologisk dokumentert AML, basert på Verdens helseorganisasjon (WHO) 2008 klassifisering, med cytogenetikk eller mutasjoner assosiert med den uønskede prognostiske risikogruppen per European Leukemia Net (ELN) ) retningslinjer. Disse inkluderer:

  • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
  • t(v;11q23.3); KMT2A omorganisert
  • t(9;22)(q34.1;qll.2); BCR-ABL1
  • inv(3)(q21.3q26.2) eller t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
  • -5 eller del(5q); -7; -17/abn(17p)
  • Kompleks karyotype - definert som tre eller flere urelaterte kromosomavvik i fravær av 1 av WHO-utpekte gjentakende translokasjoner eller inversjoner, det vil si t(8;21), inv(16) eller t(16;16), t( 9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) eller t(3;3); AML med BCR-ABL1
  • Monosomal karyotype - definert av tilstedeværelsen av 1 enkelt monosomi (ekskludert tap av X eller Y) i forbindelse med minst 1 ekstra monosomi eller strukturell kromosomavvik (unntatt kjernebindingsfaktor AML)
  • Muterte RUNX1
  • Mutert ASXL1
  • Mutert TP53

• For doseutvidelsesdelen av studien er studiepopulasjonen begrenset til: Nydiagnostisert, morfologisk dokumentert AML, basert på Verdens helseorganisasjon (WHO) 2008 klassifisering, med en cytogenetisk eller mutasjonsprofil som omfatter de mellomliggende prognostiske risikogruppene per europeisk leukemi Nett (ELN) retningslinjer.2 Disse inkluderer:

  • Villtype eller NPM1
  • t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
  • Cytogenetiske abnormiteter er ikke klassifisert som gunstige eller negative
• Serumkreatininclearance >= 30 ml/min (som beregnet med Cockcroft-Gault-formelen) (på eller etter dag 8 av induksjonsterapi, før oppstart av pemigatinib)
• Serumfosfat innenfor institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller kan korrigeres med tilskudd/fosfatbindere til å være innenfor institusjonell ULN (på eller innen dag 8 av induksjonsterapi, før oppstart av pemigatinib)
• Serumelektrolytter innenfor institusjonell ULN: kalium, kalsium (totalt eller korrigert for serumalbumin ved hypoalbuminemi) og magnesium. Hvis utenfor normale grenser, vil deltakeren være kvalifisert når elektrolyttene er korrigert (på eller innen dag 8 av induksjonsterapi, før oppstart av pemigatinib)
• Totalt serumbilirubin =< 3 x ULN (på eller innen dag 8 av induksjonsterapi, før oppstart av pemigatinib)
• Serumaspartattransaminase (AST) og/eller alanintransaminase (ALT) =< 3 x ULN (på eller innen dag 8 av induksjonsterapi, før oppstart av pemigatinib)
• Deltakerne må samtykke til standardbehandling av benmargsaspirat/biopsier under behandlingen. Benmargsbiopsier vil bli tatt før studien, på dag 21 (+/-3 dager, hvis det anses som institusjonell standardbehandling), etter utvinning fra induksjonsterapi, og ved slutten av konsolidering og/eller før allogen stamcelletransplantasjon
• Kvinnelige deltakere i fertil alder må godta å bruke effektiv prevensjon (2 former for prevensjon eller avholdenhet) fra screeningbesøket til 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Fertile mannlige pasienter som har samleie med kvinner i fertil alder, må samtykke i å avstå fra heterofile samleie eller la partneren deres bruke 2 former for prevensjon fra screeningbesøket til 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Den mannlige deltakeren må også avstå fra sæddonasjon fra screeningbesøket inntil 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• UTSLUTTELSESKRITERIER FOR FORHÅNDSKJERMING:
• Diagnose av akutt promyelocytisk leukemi (APL eller AML M3 subtype) i henhold til WHO-klassifisering
• AML med FLT3-mutasjoner som kvalifiserer for standardbehandling med 7+3 og midostaurin (f. FLT3 ITD eller TKD med allelforhold >0,05)
• Gunstig risiko AML: inv(16), t(8;21) eller NPM1 mutasjoner uten FLT3 ITD mutasjoner
• Enhver kreftrettet behandling innen 2 uker før oppstart av planlagt 7+3 induksjonsregime, med unntak av hydroksyurea, som tillates å kontrollere antall hvite blodlegemer, eller empirisk all-trans retinsyre (ATRA) for mistenkt APL
• Forutgående mottak av en selektiv FGFR-hemmer
• Kjent leversykdom

• Anamnese med kalsium- og fosfathemostaseforstyrrelse eller systemisk mineralubalanse med ektopisk forkalkning av bløtvev

  • Bortsett fra ofte observerte forkalkninger i bløtvev som hud, nyresene eller kar på grunn av skade, sykdom eller aldring i fravær av systemisk mineralubalanse)
• Anamnese med hypovitaminose D som er aktivt behandlet med suprafysiologiske doser (f.eks. 50 000 IE/ukentlig) for å fylle på mangelen. Suprafysiologiske doser av vitamin D må seponeres før du starter pemigatinib. Vitamin D-tilskudd er tillatt

• Ubehandlet humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt C påviselig ved PCR, eller kronisk hepatitt B

  • Personer positive for hepatitt B kjerneantistoff som får intravenøst ​​immunglobulin (IVIg) er kvalifisert hvis HepB PCR er negativ
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke eller intrakraniell blødning innen 2 måneder etter registrering
• Uvilje til å motta infusjon av blodprodukter
• Manglende evne til å ta orale medisiner
• Gastrointestinal tilstand/lidelser som kan øke mage- og/eller tynntarms pH som kan forstyrre absorpsjon, metabolisme eller utskillelse av pemigatinib
• Kjent historie og/eller nåværende bevis på ektopisk mineralisering/forkalkning, inkludert (men ikke begrenset til): bløtvev, nyrer, tarm, myokardi eller lunge, unntatt forkalkede lymfeknuter og asymptomatisk arteriell eller brusk/seneforkalkning
• Samtidig aktiv malignitet med forventet overlevelse på < 1 år
• Aktiv sentralnervesystempåvirkning med AML
• UTSLUTTELSESKRITERIER FOR BEHANDLING:
• Klinisk signifikant koagulasjonsavvik (f.eks. disseminert intravaskulær koagulasjon) som er tilstede på eller innen dag 8 av induksjonsterapi før oppstart av pemigatinib

• Klinisk signifikant eller ukontrollert hjertesykdom, inkludert ustabil angina, akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder fra dag 1 av planlagt induksjonsterapi, New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, og ukontrollert arytmi (deltakere med pacemaker eller med atrieflimmer og velvære kontrollert hjertefrekvens er tillatt). Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt elektrokardiogram (EKG) som etter etterforskerens mening er klinisk meningsfullt.

  • Et screening-QT-intervall med Fridericia's Correction Formula (QTcF)-intervall > 480 ms vil resultere i ekskludering.
  • For deltakere med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-intervall > 120 ms), kan JTc-intervallet brukes i stedet for QTc med godkjenning fra Sponsor-Investigator. JTc må være =< 340 ms hvis JTc brukes i stedet for QTc.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved ekkokardiogram < 45 % før oppstart av pemigatinib
• Aktiv infeksjon som ikke er godt kontrollert av antibakteriell eller antiviral terapi

• Gjeldende bruk av forbudte medisiner inkludert bruk av potente CYP3A4-induktorer innen 14 dager eller fem halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet.

  • Bruk av CYP3A4-hemmere bør unngås, men hvis det er medisinsk nødvendig, er det tillatt med en dosereduksjon av studiemedikamentet
  • Bruk av moderate CYP3A4-hemmere er tillatt.
  • Basert på den lave totale biotilgjengeligheten av topisk ketokonazol, er det ingen restriksjoner på topisk ketokonazol
• Nåværende bruk av forbudte medisiner
• Overfølsomhet overfor pemigatinib, eller dets hjelpestoffer, når det administreres alene
• Aktuelle bevis på hornhinneforstyrrelser/keratopati, inkludert (men ikke begrenset til): bulløs/båndkeratopati, hornhinneavslitning, betennelse/ulcerasjon, keratokonjunktivitt, etc., som bekreftet ved oftalmologisk undersøkelse
• Graviditet eller amming ved påmelding
• Enhver samtidig tilstand som etter etterforskerens mening vil sette deltakerens sikkerhet eller overholdelse av protokollen i fare
• Aktiv sentralnervesystempåvirkning med AML