Pemigatinib después de la quimioterapia para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN PREVIA A LA SELECCIÓN:
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Edad >= 18 años al momento del consentimiento informado. Se incluirán tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos.
• Los participantes deben dar su consentimiento para un aspirado/biopsia de médula ósea que se recolectará antes del inicio de la terapia de inducción 7+3 planificada. Los pacientes con LMA de riesgo favorable conocido (directrices ELN) o mutaciones FLT3 no deben someterse a una evaluación previa. Si se desconoce la categoría de riesgo, está bien realizar una evaluación previa de los pacientes para el estudio. El riesgo adverso o intermedio debe confirmarse antes del tratamiento con pemigatinib (durante el período de selección) como se describe a continuación
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DEL TRATAMIENTO:
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2

• Para la parte del estudio que determina la dosis, la población del estudio se limita a: LMA recién diagnosticada, documentada morfológicamente, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008, con citogenética o mutaciones asociadas con el grupo de riesgo de pronóstico adverso según la Red Europea de Leucemia (ELN). ) pautas. Éstas incluyen:

  • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
  • t(v;11q23.3); KMT2A reorganizado
  • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
  • inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
  • -5 o del(5q); -7; -17/abn(17p)
  • Cariotipo complejo: definido como tres o más anomalías cromosómicas no relacionadas en ausencia de una de las translocaciones o inversiones recurrentes designadas por la OMS, es decir, t(8;21), inv(16) o t(16;16), t( 9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) o t(3;3); LMA con BCR-ABL1
  • Cariotipo monosómico: definido por la presencia de 1 monosomía única (excluyendo la pérdida de X o Y) en asociación con al menos 1 monosomía adicional o anomalía cromosómica estructural (excluyendo la AML del factor de unión al núcleo)
  • RUNX1 mutado
  • ASXL1 mutado
  • TP53 mutado

• Para la porción de expansión de dosis del estudio, la población del estudio se limita a: LMA recién diagnosticada, documentada morfológicamente, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008, con un perfil citogenético o de mutación que abarca los grupos de riesgo de pronóstico intermedio según la leucemia europea Net (ELN) lineamientos.2 Éstas incluyen:

  • Tipo salvaje o NPM1
  • t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
  • Anomalías citogenéticas no clasificadas como favorables o adversas
• Depuración de creatinina sérica >= 30 ml/min (según lo calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) (en o antes del día 8 de la terapia de inducción, antes de comenzar con pemigatinib)
• Fosfato sérico dentro del límite superior normal institucional (ULN) o se puede corregir con suplementos/quelantes de fosfato para estar dentro del ULN institucional (el día 8 o antes de la terapia de inducción, antes de comenzar con pemigatinib)
• Electrolitos séricos dentro del LSN institucional: potasio, calcio (total o corregido por albúmina sérica en caso de hipoalbuminemia) y magnesio. Si está fuera de los límites normales, el participante será elegible cuando se corrijan los electrolitos (el día 8 o antes de la terapia de inducción, antes de comenzar con pemigatinib)
• Bilirrubina sérica total = < 3 x ULN (en o antes del día 8 de la terapia de inducción, antes de comenzar con pemigatinib)
• Aspartato transaminasa sérica (AST) y/o alanina transaminasa (ALT) = < 3 x ULN (en o antes del día 8 de la terapia de inducción, antes de comenzar con pemigatinib)
• Los participantes deben dar su consentimiento para el estándar de atención de aspiración/biopsias de médula ósea durante el tratamiento. Se obtendrán biopsias de médula ósea antes del estudio, el día 21 (+/-3 días, si se considera el estándar de atención institucional), después de la recuperación de la terapia de inducción y al final de la consolidación y/o antes del alotrasplante de células madre.
• Las mujeres participantes en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos (2 formas de anticoncepción o abstinencia) desde la visita de selección hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes masculinos en edad fértil que tengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil deben aceptar abstenerse de tener relaciones heterosexuales o hacer que su pareja use 2 formas de anticoncepción desde la visita de selección hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. El participante masculino también debe abstenerse de donar esperma desde la visita de selección hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PREVIA A LA SELECCIÓN:
• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APL o subtipo AML M3) según la clasificación de la OMS
• AML con mutaciones FLT3 que califican para el tratamiento de atención estándar con 7+3 y midostaurina (p. FLT3 ITD o TKD con proporción alélica >0,05)
• AML de riesgo favorable: mutaciones inv(16), t(8;21) o NPM1 sin mutaciones FLT3 ITD
• Cualquier terapia dirigida contra el cáncer dentro de las 2 semanas previas al inicio del régimen de inducción 7+3 planificado, con la excepción de la hidroxiurea, que está permitida para controlar el recuento de glóbulos blancos, o el ácido retinoico todo trans empírico (ATRA) para la sospecha de LPA
• Recepción previa de un inhibidor selectivo de FGFR
• Enfermedad hepática conocida

• Historia de trastorno de hemostasia de calcio y fosfato o desequilibrio mineral sistémico con calcificación ectópica de tejidos blandos

  • Excepto por las calcificaciones comúnmente observadas en los tejidos blandos como la piel, el tendón renal o los vasos debido a una lesión, enfermedad o envejecimiento en ausencia de un desequilibrio mineral sistémico)
• Antecedentes de hipovitaminosis D en tratamiento activo con dosis suprafisiológicas (p. ej., 50 000 UI/semanales) para reponer la deficiencia. Es necesario suspender las dosis suprafisiológicas de vitamina D antes de comenzar con pemigatinib. Se permiten suplementos de vitamina D.

• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no tratado o hepatitis C activa detectable por PCR, o hepatitis B crónica

  • Las personas positivas para el anticuerpo central de la hepatitis B que reciben inmunoglobulina intravenosa (IVIg) son elegibles si la PCR de HepB es negativa
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 2 meses posteriores a la inscripción
• Falta de voluntad para recibir infusión de hemoderivados
• Incapacidad para tomar medicamentos orales.
• Afección/trastornos gastrointestinales que pueden elevar el pH gástrico y/o del intestino delgado que podrían interferir con la absorción, el metabolismo o la excreción de pemigatinib
• Antecedentes conocidos y/o evidencia actual de mineralización/calcificación ectópica, que incluye (pero no se limita a): tejidos blandos, riñones, intestino, miocardio o pulmón, excepto ganglios linfáticos calcificados y calcificación arterial o cartílago/tendón asintomática
• Neoplasia maligna activa concurrente con supervivencia esperada de < 1 año
• Compromiso activo del sistema nervioso central con LMA
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DEL TRATAMIENTO:
• Anomalía de la coagulación clínicamente significativa (p. ej., coagulación intravascular diseminada) que está presente en o para el día 8 de la terapia de inducción antes de comenzar con pemigatinib

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al día 1 de la terapia de inducción planificada, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association y arritmia no controlada (participantes con marcapasos o con fibrilación auricular y bien se permite la frecuencia cardíaca controlada). Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo.

  • Un intervalo QT de detección mediante la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) > 480 ms resultará en la exclusión.
  • Para los participantes con un retraso en la conducción intraventricular (intervalo QRS > 120 ms), se puede usar el intervalo JTc en lugar del QTc con la aprobación del patrocinador-investigador. El JTc debe ser =< 340 ms si se utiliza JTc en lugar de QTc.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por ecocardiograma < 45 % antes de iniciar pemigatinib
• Infección activa que no está bien controlada con terapia antibacteriana o antiviral

• Uso actual de medicamentos prohibidos, incluido el uso de cualquier inductor potente de CYP3A4 dentro de los 14 días o cinco vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

  • Se debe evitar el uso de inhibidores de CYP3A4 pero, si es médicamente necesario, se permite con una reducción de la dosis del fármaco del estudio.
  • Se permite el uso de inhibidores moderados de CYP3A4.
  • En base a la baja biodisponibilidad general del ketoconazol tópico, no hay restricciones para el ketoconazol tópico.
• Uso actual de medicamentos prohibidos
• Hipersensibilidad a pemigatinib, o a sus excipientes, cuando se administra solo
• Evidencia actual de trastorno corneal/queratopatía, que incluye (pero no se limita a): queratopatía ampollosa/en banda, abrasión corneal, inflamación/ulceración, queratoconjuntivitis, etc., según lo confirmado por examen oftalmológico
• Embarazo o lactancia en el momento de la inscripción
• Cualquier condición concurrente que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad del participante o el cumplimiento del protocolo.
• Compromiso activo del sistema nervioso central con LMA