Pemigatinib nach Chemotherapie zur Behandlung neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• EINSCHLUSSKRITERIEN VOR DEM SCREENING:
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Alter >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung. Eingeschlossen werden sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen
• Die Teilnehmer müssen einer Knochenmarksaspiration/-biopsie zustimmen, die vor Beginn der geplanten 7+3-Induktionstherapie entnommen wird. Patienten mit bekanntermaßen günstigem AML-Risiko (ELN-Richtlinien) oder FLT3-Mutationen sollten nicht vorab untersucht werden. Wenn die Risikokategorie unbekannt ist, ist es in Ordnung, Patienten für die Studie vorab zu untersuchen. Unerwünschte oder mittlere Risiken müssen vor der Behandlung mit Pemigatinib (während des Screening-Zeitraums) wie unten beschrieben bestätigt werden
• EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE BEHANDLUNG:
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Für den dosisbestimmenden Teil der Studie ist die Studienpopulation beschränkt auf: Neu diagnostizierte, morphologisch dokumentierte AML, basierend auf der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2008, mit Zytogenetik oder Mutationen, die mit der Gruppe des ungünstigen prognostischen Risikos gemäß European Leukemia Net (ELN) assoziiert sind ) Richtlinien. Diese beinhalten:

  • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
  • t(v;11q23.3); KMT2A neu angeordnet
  • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
  • inv(3)(q21.3q26.2) oder t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
  • -5 oder del(5q); -7; -17/abn(17p)
  • Komplexer Karyotyp – definiert als drei oder mehr unabhängige Chromosomenanomalien ohne eine der von der WHO festgelegten wiederkehrenden Translokationen oder Inversionen, d. h. t(8;21), inv(16) oder t(16;16), t( 9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) oder t(3;3); AML mit BCR-ABL1
  • Monosomaler Karyotyp – definiert durch das Vorhandensein einer einzelnen Monosomie (ausgenommen Verlust von X oder Y) in Verbindung mit mindestens einer zusätzlichen Monosomie oder strukturellen Chromosomenanomalie (ausgenommen Kernbindungsfaktor AML)
  • Mutiertes RUNX1
  • Mutiertes ASXL1
  • Mutiertes TP53

• Für den Dosiserweiterungsteil der Studie ist die Studienpopulation beschränkt auf: Neu diagnostizierte, morphologisch dokumentierte AML, basierend auf der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2008, mit einem zytogenetischen oder Mutationsprofil, das die mittleren prognostischen Risikogruppen pro europäischer Leukämie umfasst Net (ELN)-Richtlinien.2 Diese beinhalten:

  • Wildtyp oder NPM1
  • t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
  • Zytogenetische Anomalien werden nicht als günstig oder nachteilig eingestuft
• Serum-Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) (am oder bis zum 8. Tag der Induktionstherapie, vor Beginn der Pemigatinib-Therapie)
• Serumphosphat innerhalb der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder kann mit Nahrungsergänzung/Phosphatbindern korrigiert werden, um innerhalb der institutionellen ULN zu liegen (am oder bis zum 8. Tag der Induktionstherapie, vor Beginn der Pemigatinib-Therapie)
• Serumelektrolyte innerhalb der institutionellen ULN: Kalium, Kalzium (gesamt oder korrigiert um Serumalbumin bei Hypoalbuminämie) und Magnesium. Wenn außerhalb der normalen Grenzen, ist der Teilnehmer berechtigt, wenn die Elektrolyte korrigiert sind (am oder bis zum 8. Tag der Induktionstherapie, vor Beginn der Pemigatinib-Therapie).
• Gesamtserumbilirubin = < 3 x ULN (am oder bis zum 8. Tag der Induktionstherapie, vor Beginn der Pemigatinib-Therapie)
• Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und/oder Alanin-Transaminase (ALT) =< 3 x ULN (am oder bis zum 8. Tag der Induktionstherapie, vor Beginn der Pemigatinib-Therapie)
• Die Teilnehmer müssen der standardmäßigen Knochenmarkpunktion/-biopsie während der Behandlung zustimmen. Knochenmarksbiopsien werden vor der Studie, am 21. Tag (+/- 3 Tage, wenn dies als institutioneller Pflegestandard gilt), nach der Erholung von der Induktionstherapie und am Ende der Konsolidierung und/oder vor der allogenen Stammzelltransplantation entnommen
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung (2 Formen der Empfängnisverhütung oder Abstinenz) vom Screening-Besuch bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Männliche Patienten im gebärfähigen Alter, die Geschlechtsverkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter haben, müssen zustimmen, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder ihren Partner vom Screening-Besuch bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden zu lassen. Der männliche Teilnehmer muss außerdem ab dem Screening-Besuch bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf eine Samenspende verzichten

Ausschlusskriterien:

• AUSSCHLUSSKRITERIEN VOR DER PRÜFUNG:
• Diagnose einer akuten Promyelozytären Leukämie (APL oder AML-M3-Subtyp) gemäß WHO-Klassifikation
• AML mit FLT3-Mutationen, die für eine Standardbehandlung mit 7+3 und Midostaurin in Frage kommen (z. B. FLT3 ITD oder TKD mit Allelverhältnis >0,05)
• Günstiges AML-Risiko: inv(16), t(8;21) oder NPM1-Mutationen ohne FLT3-ITD-Mutationen
• Jede krebsgerichtete Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn des geplanten 7+3-Induktionsschemas, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, der die Anzahl weißer Blutkörperchen kontrollieren darf, oder empirischer all-trans-Retinsäure (ATRA) bei Verdacht auf APL
• Vorheriger Erhalt eines selektiven FGFR-Inhibitors
• Bekannte Lebererkrankung

• Vorgeschichte einer Kalzium- und Phosphat-Hämostasestörung oder eines systemischen Mineralstoffungleichgewichts mit ektopischer Verkalkung des Weichgewebes

  • Mit Ausnahme häufig beobachteter Verkalkungen in Weichgeweben wie Haut, Nierensehnen oder Gefäßen aufgrund von Verletzungen, Krankheiten oder Alterung ohne systemisches Mineralstoffungleichgewicht.
• Vorgeschichte einer Hypovitaminose D, die aktiv mit supraphysiologischen Dosen (z. B. 50.000 IE/Woche) behandelt wurde, um den Mangel auszugleichen. Supraphysiologische Dosen von Vitamin D müssen vor Beginn der Behandlung mit Pemigatinib abgesetzt werden. Vitamin-D-Ergänzungen sind erlaubt

• Unbehandeltes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis C, nachweisbar durch PCR, oder chronische Hepatitis B

  • Personen mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper, die intravenöses Immunglobulin (IVIg) erhalten, sind teilnahmeberechtigt, wenn die HepB-PCR negativ ist
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 2 Monaten nach der Einschreibung
• Unwilligkeit, eine Infusion von Blutprodukten zu erhalten
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
• Magen-Darm-Beschwerden/Störungen, die den Magen- und/oder Dünndarm-pH-Wert erhöhen können, was die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Pemigatinib beeinträchtigen könnte
• Bekannte Vorgeschichte und/oder aktuelle Anzeichen einer ektopischen Mineralisierung/Verkalkung, einschließlich (aber nicht beschränkt auf): Weichgewebe, Nieren, Darm, Myokard oder Lunge, mit Ausnahme verkalkter Lymphknoten und asymptomatischer Arterien- oder Knorpel-/Sehnenverkalkung
• Gleichzeitig aktive Malignität mit einer erwarteten Überlebenszeit von < 1 Jahr
• Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems bei AML
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE BEHANDLUNG:
• Klinisch signifikante Gerinnungsstörung (z. B. disseminierte intravaskuläre Gerinnung), die am oder am 8. Tag der Induktionstherapie vor Beginn der Pemigatinib-Therapie vorliegt

• Klinisch signifikante oder unkontrollierte Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten ab Tag 1 der geplanten Induktionstherapie, kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association und unkontrollierter Arrhythmie (Teilnehmer mit Herzschrittmacher oder mit Vorhofflimmern und gut). kontrollierte Herzfrequenz sind erlaubt). Anamnese oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam ist.

  • Ein Screening-QT-Intervall nach der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) von > 480 ms führt zum Ausschluss.
  • Bei Teilnehmern mit einer intraventrikulären Leitungsverzögerung (QRS-Intervall > 120 ms) kann das JTc-Intervall anstelle des QTc mit Genehmigung des Sponsor-Untersuchers verwendet werden. Der JTc muss =< 340 ms betragen, wenn JTc anstelle des QTc verwendet wird.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) laut Echokardiogramm < 45 % vor Beginn der Behandlung mit Pemigatinib
• Aktive Infektion, die durch antibakterielle oder antivirale Therapie nicht gut kontrolliert werden kann

• Aktuelle Verwendung verbotener Medikamente, einschließlich der Verwendung wirksamer CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

  • Der Einsatz von CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden, ist jedoch, sofern medizinisch notwendig, mit einer Dosisreduktion des Studienmedikaments zulässig
  • Die Verwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren ist zulässig.
  • Aufgrund der geringen Gesamtbioverfügbarkeit von topischem Ketoconazol gibt es keine Einschränkungen für topisches Ketoconazol
• Derzeitiger Konsum verbotener Medikamente
• Überempfindlichkeit gegen Pemigatinib oder seine Hilfsstoffe bei alleiniger Verabreichung
• Aktuelle Hinweise auf eine Hornhauterkrankung/Keratopathie, einschließlich (aber nicht beschränkt auf): bullöse/bandförmige Keratopathie, Hornhautabschürfung, Entzündung/Ulzeration, Keratokonjunktivitis usw., bestätigt durch eine augenärztliche Untersuchung
• Schwangerschaft oder Stillzeit zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Jede gleichzeitige Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würde
• Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems bei AML