Pemigatinib kemoterápia után az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémia kezelésére

Bevételi kritériumok:

• SZŰRÉS ELŐTT BEVONÁS KRITÉRIUMAI:
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Életkor >= 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában. Férfiak és nők egyaránt szerepelni fognak minden fajtól és etnikai csoporttól
• A résztvevőknek bele kell járulniuk a csontvelő aspirációhoz/biopsziához, amelyet a tervezett 7+3 indukciós terápia megkezdése előtt gyűjtenek. Az ismerten kedvező kockázatú AML (ELN Guidelines) vagy FLT3 mutációban szenvedő betegeket nem szabad előzetesen szűrni. Ha a kockázati kategória nem ismert, akkor megfelelő a betegek előzetes vizsgálata. A nemkívánatos vagy köztes kockázatot meg kell erősíteni a pemigatinib-kezelés előtt (a szűrési időszak alatt), az alábbiak szerint
• A KEZELÉS BEVONÁSÁNAK KRITÉRIUMAI:
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-2

• A vizsgálat dózismeghatározó részében a vizsgálati populáció a következőkre korlátozódik: Újonnan diagnosztizált, morfológiailag dokumentált AML, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2008-as osztályozása alapján, a citogenetikával vagy mutációkkal, amelyek a káros prognosztikai kockázati csoporthoz kapcsolódnak az Európai Leukémia Net (ELN) szerint. ) iránymutatások. Ezek tartalmazzák:

  • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
  • t(v;11q23,3); KMT2A átrendezve
  • t(9;22)(q34,1;q11,2); BCR-ABL1
  • inv(3)(q21.3q26.2) vagy t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
  • -5 vagy del(5q); -7; -17/abn (17p)
  • Komplex kariotípus – három vagy több, egymással nem összefüggő kromoszóma-rendellenességként definiálható a WHO által meghatározott ismétlődő transzlokációk vagy inverziók közül 1 hiányában, azaz t(8;21), inv(16) vagy t(16;16), t( 9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) vagy t(3;3); AML BCR-ABL1-gyel
  • Monoszómális kariotípus – 1 monoszómia jelenléte határozza meg (az X vagy Y elvesztését kivéve), amely legalább 1 további monoszómiával vagy szerkezeti kromoszóma-rendellenességgel társul (kivéve az AML magkötő faktort)
  • Mutált RUNX1
  • Mutált ASXL1
  • Mutált TP53

• A vizsgálat dózis-bővítési szakaszában a vizsgálati populáció a következőkre korlátozódik: Újonnan diagnosztizált, morfológiailag dokumentált AML, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2008-as osztályozása alapján, citogenetikai vagy mutációs profillal, amely magában foglalja a közepes prognosztikai kockázati csoportokat európai leukémiánként. Net (ELN) irányelvek.2 Ezek tartalmazzák:

  • Vad típusú vagy NPM1
  • t(9;11)(p21,3;q23,3); MLLT3-KMT2A
  • A citogenetikai rendellenességek nem minősülnek kedvezőnek vagy károsnak
• Szérum kreatinin-clearance >= 30 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlettel számítva) (az indukciós terápia 8. napján, a pemigatinib-kezelés megkezdése előtt)
• A szérum foszfátszintje a normál intézményi felső határán (ULN) belül van, vagy kiegészítéssel/foszfátkötő anyagokkal korrigálható, hogy az intézményi ULN-en belül legyen (az indukciós terápia 8. napján, a pemigatinib-kezelés megkezdése előtt)
• Szérum elektrolitok az intézményi ULN-en belül: kálium, kalcium (összesen, vagy hipoalbuminémia esetén szérumalbuminra korrigálva) és magnézium. Ha a normál határokon kívül esik, a résztvevő jogosult lesz az elektrolitok korrekciójára (az indukciós terápia 8. napján, a pemigatinib-kezelés megkezdése előtt)
• A teljes szérum bilirubin = < 3 x ULN (az indukciós terápia 8. napján, a pemigatinib-kezelés megkezdése előtt)
• A szérum aszpartát-transzamináz (AST) és/vagy alanin-transzamináz (ALT) értéke a normálérték felső határának < 3-szorosa (az indukciós terápia 8. napján, a pemigatinib-kezelés megkezdése előtt)
• A kezelés során a résztvevőknek bele kell egyezniük a szokásos ápolási csontvelő-leszívással/biopsziával. Csontvelő-biopsziát vesznek a vizsgálat előtt, a 21. napon (+/-3 nap, ha az intézményi ellátás standardnak tekinthető), az indukciós terápiából való felépülés után, valamint a konszolidáció végén és/vagy az allogén őssejt-transzplantáció előtt
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátlás (a fogamzásgátlás két formája vagy az absztinencia) alkalmazásába a szűrővizsgálattól a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A fogamzóképes korú férfibetegeknek, akik fogamzóképes korú nővel érintkeznek, bele kell állapodniuk a heteroszexuális érintkezéstől való tartózkodásba, vagy partnerüknek kétféle fogamzásgátlási módot kell használniuk a szűrővizsgálattól a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig. A férfi résztvevőnek tartózkodnia kell a sperma adományozásától is a szűrővizsgálaton a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig.

Kizárási kritériumok:

• SZŰRÉS ELŐTT SZÁRMAZÓ KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:
• Az akut promielocitás leukémia (APL vagy AML M3 altípus) diagnózisa WHO osztályozás szerint
• AML FLT3 mutációkkal, amelyek megfelelnek a 7+3-mal és midostaurinnal végzett standard ellátási kezelésnek (pl. FLT3 ITD vagy TKD 0,05 feletti allélaránnyal)
• Kedvező kockázatú AML: inv(16), t(8;21) vagy NPM1 mutációk FLT3 ITD mutációk nélkül
• Bármilyen rákellenes terápia a tervezett 7+3-as indukciós kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, kivéve a hidroxi-karbamidot, amely szabályozza a fehérvérsejtszámot, vagy az empirikus all-transz-retinoinsavat (ATRA) gyanús APL esetén.
• Szelektív FGFR-gátló előzetes átvétele
• Ismert májbetegség

• A kalcium és foszfát vérzéscsillapítási zavara vagy szisztémás ásványianyag-egyensúlyzavar a lágy szövetek méhen kívüli meszesedésével

  • Kivéve a lágy szövetekben, például a bőrben, a veseinban vagy az erekben gyakran megfigyelt meszesedéseket, amelyek sérülés, betegség vagy öregedés következtében szisztémás ásványianyag-egyensúlyhiány hiányában jelentkeznek.
• Az anamnézisben szereplő hypovitaminosis D aktív kezelése szuprafiziológiás dózisokkal (pl. 50 000 NE/heti) a hiány pótlására. A D-vitamin szuprafiziológiás dózisait le kell állítani a pemigatinib-kezelés megkezdése előtt. D-vitamin-kiegészítők megengedettek

• Kezeletlen humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy PCR-rel kimutatható aktív hepatitis C, vagy krónikus hepatitis B

  • A hepatitis B magantitestre pozitív, intravénás immunglobulint (IVIg) kapó egyének alkalmasak, ha a HepB PCR negatív
• Cerebrovascularis baleset vagy intracranialis vérzés a kórelőzményben a felvételt követő 2 hónapon belül
• Nem hajlandó vérkészítmények infúziójára
• Képtelenség orális gyógyszer szedésére
• Emésztőrendszeri állapot/rendellenességek, amelyek növelhetik a gyomor és/vagy a vékonybél pH-értékét, ami befolyásolhatja a pemigatinib felszívódását, metabolizmusát vagy kiválasztódását
• A méhen kívüli mineralizáció/meszesedés ismert kórtörténete és/vagy jelenlegi bizonyítéka, beleértve (de nem kizárólagosan): lágyszövet, vese, bél, szívizom vagy tüdő, kivéve a meszesedett nyirokcsomókat és a tünetmentes artériás vagy porc/ín meszesedést
• Egyidejű aktív rosszindulatú daganat, a várható túlélés < 1 év
• Aktív központi idegrendszeri érintettség AML-ben
• A KEZELÉS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMAI:
• Klinikailag jelentős koagulációs rendellenesség (pl. disszeminált intravaszkuláris koaguláció), amely a pemigatinib-kezelés megkezdése előtti indukciós terápia 8. napján vagy azon belül van

• Klinikailag jelentős vagy kontrollálatlan szívbetegség, beleértve az instabil anginát, a tervezett indukciós terápia 1. napjától számított 6 hónapon belüli akut miokardiális infarktus, a New York Heart Association III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelensége és kontrollálatlan aritmia (pacemakerrel vagy pitvarfibrillációban szenvedők és jól szabályozott pulzusszám megengedett). Rendellenes elektrokardiogram (EKG) anamnézisében vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős.

  • A Fridericia-féle korrekciós képlet (QTcF) szerinti szűrési QT-intervallum > 480 ms kizárást eredményez.
  • Azoknál a résztvevőknél, akiknél az intravénás vezetési késleltetés (QRS intervallum > 120 ms) van, a JTc intervallum használható a QTc helyett a szponzor-vizsgáló jóváhagyásával. A JTc értékének =< 340 ms-nak kell lennie, ha a QTc helyett JTc-t használnak.
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) echokardiogram alapján < 45% a pemigatinib kezelés megkezdése előtt
• Aktív fertőzés, amely nem kontrollálható jól antibakteriális vagy antivirális terápiával

• Tiltott gyógyszerek jelenlegi alkalmazása, beleértve bármely erős CYP3A4 induktor alkalmazását a vizsgált gyógyszer első adagja előtti 14 napon belül vagy öt felezési időn belül (amelyik hosszabb).

  • A CYP3A4 gátlók használatát kerülni kell, de ha orvosilag szükséges, a vizsgálati gyógyszer dózisának csökkentésével megengedett
  • Mérsékelt CYP3A4 gátlók használata megengedett.
  • A helyileg alkalmazott ketokonazol alacsony általános biohasznosulása alapján nincs korlátozás a lokális ketokonazolra
• Tiltott gyógyszerek jelenlegi használata
• A pemigatinibbel vagy segédanyagaival szembeni túlérzékenység, önmagában alkalmazva
• A szaruhártya-rendellenesség/keratopathia jelenlegi bizonyítékai, beleértve (de nem kizárólagosan): bullosus/szalagos keratopathia, szaruhártya-kopás, gyulladás/fekélyesedés, keratoconjuctivitis stb., amelyet szemészeti vizsgálat igazolt
• Terhesség vagy szoptatás a beiratkozáskor
• Minden olyan egyidejű körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a résztvevő biztonságát vagy a protokoll betartását
• Aktív központi idegrendszeri érintettség AML-ben