Pemigatinib na chemotherapie voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• PRE-SCREENING INCLUSIECRITERIA:
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Leeftijd >= 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming. Zowel mannen als vrouwen van alle rassen en etnische groepen zullen worden opgenomen
• Deelnemers moeten toestemming geven voor een beenmergpunctie/-biopsie die zal worden afgenomen vóór aanvang van de geplande 7+3-inductietherapie. Patiënten met een bekend gunstig risico op AML- (ELN-richtlijnen) of FLT3-mutaties mogen niet vooraf worden gescreend. Als de risicocategorie onbekend is, is het oké om patiënten vooraf te screenen voor onderzoek. Een ongunstig of gemiddeld risico moet worden bevestigd voorafgaand aan de behandeling met pemigatinib (tijdens de screeningperiode), zoals hieronder beschreven
• BEHANDELING INCLUSIECRITERIA:
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2

• Voor het dosisbepalende deel van de studie is de onderzoekspopulatie beperkt tot: Nieuw gediagnosticeerde, morfologisch gedocumenteerde AML, gebaseerd op de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2008, met cytogenetica of mutaties geassocieerd met de ongunstige prognostische risicogroep volgens European Leukemia Net (ELN ) richtlijnen. Deze omvatten:

  • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
  • t(v;11q23.3); KMT2A herschikt
  • t(9;22)(q34.1;q11.2); BKR-ABL1
  • inv(3)(q21.3q26.2) of t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
  • -5 of del(5q); -7; -17/abn(17p)
  • Complex karyotype - gedefinieerd als drie of meer niet-gerelateerde chromosoomafwijkingen bij afwezigheid van 1 van de door de WHO aangewezen terugkerende translocaties of inversies, dat wil zeggen t(8;21), inv(16) of t(16;16), t( 9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) of t(3;3); AML met BCR-ABL1
  • Monosomaal karyotype - gedefinieerd door de aanwezigheid van 1 enkele monosomie (exclusief verlies van X of Y) in combinatie met ten minste 1 extra monosomie of structurele chromosoomafwijking (exclusief kernbindende factor AML)
  • Gemuteerde RUNX1
  • Gemuteerde ASXL1
  • Gemuteerde TP53

• Voor het dosis-uitbreidingsgedeelte van het onderzoek is de onderzoekspopulatie beperkt tot: Nieuw gediagnosticeerde, morfologisch gedocumenteerde AML, gebaseerd op de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2008, met een cytogenetisch of mutatieprofiel dat de tussenliggende prognostische risicogroepen per Europese leukemie omvat Net (ELN) richtlijnen.2 Deze omvatten:

  • Wildtype of NPM1
  • t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
  • Cytogenetische afwijkingen niet geclassificeerd als gunstig of ongunstig
• Serumcreatinineklaring >= 30 ml/min (zoals berekend met de formule van Cockcroft-Gault) (op of op dag 8 van de inductietherapie, voorafgaand aan het starten met pemigatinib)
• Serumfosfaat binnen de institutionele bovengrens van normaal (ULN) of kan worden gecorrigeerd met suppletie/fosfaatbinders om binnen de institutionele ULN te komen (op of tegen dag 8 van de inductietherapie, voorafgaand aan het starten met pemigatinib)
• Serumelektrolyten binnen institutionele ULN: kalium, calcium (totaal of gecorrigeerd voor serumalbumine in geval van hypoalbuminemie) en magnesium. Indien buiten de normale limieten, komt de deelnemer in aanmerking wanneer de elektrolyten zijn gecorrigeerd (op of op dag 8 van de inductietherapie, voorafgaand aan het starten met pemigatinib)
• Totaal serumbilirubine =< 3 x ULN (op of tegen dag 8 van inductietherapie, voorafgaand aan het starten met pemigatinib)
• Serum aspartaattransaminase (AST) en/of alaninetransaminase (ALAT) =< 3 x ULN (op of tegen dag 8 van inductietherapie, voorafgaand aan het starten met pemigatinib)
• Deelnemers moeten tijdens de behandeling instemmen met standaardzorg voor beenmergpunctie/-biopten. Beenmergbiopten zullen voorafgaand aan het onderzoek worden verkregen, op dag 21 (+/-3 dagen, indien beschouwd als institutionele zorgstandaard), na herstel van inductietherapie en aan het einde van consolidatie en/of voorafgaand aan allogene stamceltransplantatie
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken (2 vormen van anticonceptie of onthouding) vanaf het screeningsbezoek tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden en geslachtsgemeenschap hebben met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden van heteroseksuele omgang of hun partner 2 vormen van anticonceptie te laten gebruiken vanaf het screeningsbezoek tot 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. De mannelijke deelnemer moet ook afzien van spermadonatie vanaf het screeningsbezoek tot 3 maanden na de laatste dosis studiebehandeling

Uitsluitingscriteria:

• PRE-SCREENING UITSLUITINGSCRITERIA:
• Diagnose van acute promyelocytische leukemie (APL of AML M3-subtype) volgens de WHO-classificatie
• AML met FLT3-mutaties die in aanmerking komen voor standaardbehandeling met 7+3 en midostaurine (bijv. FLT3 ITD of TKD met allelische verhouding >0,05)
• Gunstig risico AML: inv(16), t(8;21) of NPM1 mutaties zonder FLT3 ITD mutaties
• Elke op kanker gerichte therapie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van het geplande 7+3-inductieregime, met uitzondering van hydroxyurea, dat het aantal witte bloedcellen onder controle mag houden, of empirisch all-trans-retinoïnezuur (ATRA) voor vermoedelijke APL
• Voorafgaande ontvangst van een selectieve FGFR-remmer
• Bekende leverziekte

• Geschiedenis van calcium- en fosfaathemostasestoornis of systemische minerale disbalans met ectopische verkalking van zachte weefsels

  • Behalve voor algemeen waargenomen verkalkingen in zachte weefsels zoals de huid, nierpees of bloedvaten als gevolg van letsel, ziekte of veroudering bij afwezigheid van systemische minerale onbalans)
• Voorgeschiedenis van hypovitaminose D die actief wordt behandeld met suprafysiologische doses (bijv. 50.000 IE/week) om het tekort aan te vullen. Suprafysiologische doses vitamine D moeten worden stopgezet voordat pemigatinib wordt gestart. Vitamine D-supplementen zijn toegestaan

• Onbehandeld humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis C detecteerbaar met PCR, of chronische hepatitis B

  • Personen die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam die intraveneus immunoglobuline (IVIg) krijgen, komen in aanmerking als HepB-PCR negatief is
• Geschiedenis van cerebrovasculair accident of intracraniale bloeding binnen 2 maanden na inschrijving
• Onwil om infusie van bloedproducten te ontvangen
• Onvermogen om orale medicatie in te nemen
• Gastro-intestinale aandoening/aandoeningen die de pH van de maag en/of dunne darm kunnen verhogen die de absorptie, het metabolisme of de uitscheiding van pemigatinib kunnen verstoren
• Bekende voorgeschiedenis en/of huidig ​​bewijs van ectopische mineralisatie/calcificatie, inclusief (maar niet beperkt tot): zacht weefsel, nieren, darm, myocardie of long, met uitzondering van verkalkte lymfeklieren en asymptomatische arteriële of kraakbeen-/peesverkalking
• Gelijktijdige actieve maligniteit met verwachte overleving van < 1 jaar
• Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel bij AML
• BEHANDELING UITSLUITINGSCRITERIA:
• Klinisch significante stollingsafwijking (bijv. gedissemineerde intravasculaire stolling) die aanwezig is op of op dag 8 van de inductietherapie voorafgaand aan het starten met pemigatinib

• Klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte, waaronder onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden vanaf dag 1 van geplande inductietherapie, New York Heart Association klasse III of IV congestief hartfalen en ongecontroleerde aritmie (deelnemers met een pacemaker of met atriumfibrilleren en goed gecontroleerde hartslag zijn toegestaan). Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat, naar de mening van de onderzoeker, klinisch relevant is.

  • Een screening QT-interval volgens Fridericia's correctieformule (QTcF)-interval > 480 ms resulteert in uitsluiting.
  • Voor deelnemers met een intraventriculaire geleidingsvertraging (QRS-interval > 120 ms) kan het JTc-interval worden gebruikt in plaats van het QTc, met goedkeuring van de sponsor-onderzoeker. De JTc moet =< 340 ms zijn als JTc wordt gebruikt in plaats van de QTc.
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) op echocardiogram < 45% voorafgaand aan het starten met pemigatinib
• Actieve infectie die niet goed onder controle is door antibacteriële of antivirale therapie

• Huidig ​​gebruik van verboden medicatie, inclusief gebruik van krachtige CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  • Het gebruik van CYP3A4-remmers moet worden vermeden, maar is, indien medisch noodzakelijk, toegestaan ​​met een dosisverlaging van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Gebruik van matige CYP3A4-remmers is toegestaan.
  • Op basis van de lage algehele biologische beschikbaarheid van topisch ketoconazol, zijn er geen beperkingen voor topisch ketoconazol
• Actueel gebruik van verboden medicatie
• Overgevoeligheid voor pemigatinib, of zijn hulpstoffen, wanneer alleen toegediend
• Actueel bewijs van hoornvliesaandoening/keratopathie, inclusief (maar niet beperkt tot): bulleuze/bandkeratopathie, corneale abrasie, ontsteking/ulceratie, keratoconjunctivitis, enz., zoals bevestigd door oftalmologisch onderzoek
• Zwangerschap of borstvoeding op het moment van inschrijving
• Elke gelijktijdige aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer of de naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen
• Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel bij AML