Pemigatinib dopo chemioterapia per il trattamento della leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI INCLUSIONE PRE-SCREENING:
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Età >= 18 anni al momento del consenso informato. Saranno inclusi uomini e donne di tutte le razze ed etnie
• I partecipanti devono acconsentire a un aspirato / biopsia del midollo osseo che verrà raccolto prima dell'inizio della terapia di induzione 7 + 3 pianificata. I pazienti con LMA a rischio favorevole noto (linee guida ELN) o mutazioni FLT3 non devono essere preselezionati. Se la categoria di rischio è sconosciuta, va bene preselezionare i pazienti per lo studio. Il rischio avverso o intermedio deve essere confermato prima del trattamento con pemigatinib (durante il periodo di screening) come indicato di seguito
• CRITERI DI INCLUSIONE DEL TRATTAMENTO:
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Per la parte dello studio che determina la dose, la popolazione in studio è limitata a: LMA di nuova diagnosi, morfologicamente documentata, basata sulla classificazione 2008 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), con citogenetica o mutazioni associate al gruppo di rischio prognostico avverso secondo la rete europea di leucemia (ELN ) linee guida. Questi includono:

  • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
  • t(v;11q23.3); KMT2A riorganizzato
  • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
  • inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
  • -5 o del(5q); -7; -17/abn(17p)
  • Cariotipo complesso - definito come tre o più anomalie cromosomiche non correlate in assenza di 1 delle traslocazioni o inversioni ricorrenti designate dall'OMS, ovvero t(8;21), inv(16) o t(16;16), t( 9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) o t(3;3); AML con BCR-ABL1
  • Cariotipo monosomico - definito dalla presenza di 1 singola monosomia (esclusa la perdita di X o Y) in associazione con almeno 1 monosomia aggiuntiva o anomalia cromosomica strutturale (escluso il fattore di legame del nucleo AML)
  • RUNX1 mutato
  • ASXL1 mutato
  • TP53 mutato

• Per la porzione di espansione della dose dello studio, la popolazione in studio è limitata a: AML di nuova diagnosi, morfologicamente documentata, basata sulla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 2008, con un profilo citogenetico o mutazionale che comprende i gruppi di rischio prognostico intermedio per leucemia europea Linee guida nette (ELN).2 Questi includono:

  • Tipo selvaggio o NPM1
  • t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
  • Anomalie citogenetiche non classificate come favorevoli o avverse
• Clearance della creatinina sierica >= 30 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) (durante o entro il giorno 8 della terapia di induzione, prima di iniziare pemigatinib)
• Fosfato sierico entro il limite superiore della norma istituzionale (ULN) o può essere corretto con supplementazione/chelanti del fosfato per rientrare nell'ULN istituzionale (il o entro il giorno 8 della terapia di induzione, prima di iniziare pemigatinib)
• Elettroliti sierici all'interno dell'ULN istituzionale: potassio, calcio (totale o corretto per l'albumina sierica in caso di ipoalbuminemia) e magnesio. Se al di fuori dei limiti normali, il partecipante sarà idoneo quando gli elettroliti saranno corretti (durante o entro il giorno 8 della terapia di induzione, prima di iniziare pemigatinib)
• Bilirubina sierica totale =< 3 x ULN (durante o entro il giorno 8 della terapia di induzione, prima di iniziare pemigatinib)
• Aspartato transaminasi sierica (AST) e/o alanina transaminasi (ALT) = < 3 x ULN (durante o entro il giorno 8 della terapia di induzione, prima di iniziare pemigatinib)
• I partecipanti devono acconsentire allo standard di cura dell'aspirato/biopsia del midollo osseo durante il trattamento. Le biopsie del midollo osseo saranno ottenute prima dello studio, il giorno 21 (+/-3 giorni, se considerato standard di cura istituzionale), dopo il recupero dalla terapia di induzione e alla fine del consolidamento e/o prima del trapianto allogenico di cellule staminali
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace (2 forme di contraccezione o astinenza) dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• I pazienti di sesso maschile in età fertile che hanno rapporti con donne in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti eterosessuali o fare in modo che il proprio partner utilizzi 2 forme di contraccezione dalla visita di screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Il partecipante maschio deve inoltre astenersi dalla donazione di sperma dalla visita di screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• CRITERI DI ESCLUSIONE PRE-SCREENING:
• Diagnosi di leucemia promielocitica acuta (APL o sottotipo AML M3) secondo la classificazione dell'OMS
• AML con mutazioni FLT3 che si qualificano per il trattamento standard di cura con 7+3 e midostaurina (ad es. FLT3 ITD o TKD con rapporto allelico >0,05)
• AML a rischio favorevole: mutazioni inv(16), t(8;21) o NPM1 senza mutazioni FLT3 ITD
• Qualsiasi terapia antitumorale nelle 2 settimane precedenti l'inizio del regime di induzione 7+3 pianificato, ad eccezione dell'idrossiurea, che è autorizzata a controllare la conta dei globuli bianchi, o dell'acido all-trans retinoico empirico (ATRA) per sospetta LPA
• Precedente ricezione di un inibitore selettivo di FGFR
• Malattia epatica nota

• Anamnesi di disturbo dell'emostasi del calcio e del fosfato o squilibrio minerale sistemico con calcificazione ectopica dei tessuti molli

  • Fatta eccezione per le calcificazioni comunemente osservate nei tessuti molli come la pelle, i tendini renali o i vasi a causa di lesioni, malattie o invecchiamento in assenza di squilibrio minerale sistemico)
• Storia di ipovitaminosi D trattata attivamente con dosi soprafisiologiche (ad es. 50.000 UI/settimana) per reintegrare la carenza. Le dosi soprafisiologiche di vitamina D devono essere interrotte prima di iniziare il pemigatinib. Gli integratori di vitamina D sono consentiti

• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non trattato o epatite C attiva rilevabile mediante PCR o epatite B cronica

  • Gli individui positivi per l'anticorpo core dell'epatite B che ricevono immunoglobuline per via endovenosa (IVIg) sono idonei se HepB PCR è negativo
• Storia di accidente cerebrovascolare o emorragia intracranica entro 2 mesi dall'arruolamento
• Riluttanza a ricevere infusione di prodotti sanguigni
• Incapacità di assumere farmaci per via orale
• Condizione/disturbi gastrointestinali che possono aumentare il pH gastrico e/o dell'intestino tenue che potrebbero interferire con l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione di pemigatinib
• Anamnesi nota e/o evidenza attuale di mineralizzazione/calcificazione ectopica, inclusi (ma non limitati a): tessuti molli, reni, intestino, miocardia o polmone, ad eccezione dei linfonodi calcificati e calcificazione arteriosa o cartilaginea/tendinea asintomatica
• Tumore maligno attivo concomitante con sopravvivenza attesa < 1 anno
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale con AML
• CRITERI DI ESCLUSIONE DAL TRATTAMENTO:
• Anomalia della coagulazione clinicamente significativa (ad es. coagulazione intravascolare disseminata) presente al giorno 8 o entro il giorno 8 della terapia di induzione prima dell'inizio di pemigatinib

• Malattie cardiache clinicamente significative o non controllate, inclusi angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi dal giorno 1 della terapia di induzione pianificata, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association e aritmia incontrollata (partecipanti con pacemaker o con fibrillazione atriale e buona è consentita la frequenza cardiaca controllata). Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anormale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo.

  • Un intervallo QT di screening secondo l'intervallo della formula di correzione di Fridericia (QTcF) > 480 ms comporterà l'esclusione.
  • Per i partecipanti con un ritardo di conduzione intraventricolare (intervallo QRS > 120 ms), l'intervallo JTc può essere utilizzato al posto del QTc con l'approvazione dello Sponsor-Investigatore. Il JTc deve essere =< 340 ms se JTc viene utilizzato al posto del QTc.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiogramma < 45% prima di iniziare pemigatinib
• Infezione attiva non ben controllata dalla terapia antibatterica o antivirale

• - Uso attuale di farmaci proibiti, incluso l'uso di qualsiasi potente induttore del CYP3A4 entro 14 giorni o cinque emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.

  • L'uso di inibitori del CYP3A4 deve essere evitato ma, se necessario dal punto di vista medico, è consentito con una riduzione della dose del farmaco oggetto dello studio
  • È consentito l'uso di inibitori moderati del CYP3A4.
  • Sulla base della bassa biodisponibilità complessiva del ketoconazolo topico, non ci sono restrizioni sul ketoconazolo topico
• Uso corrente di farmaci proibiti
• Ipersensibilità a pemigatinib, o ai suoi eccipienti, quando somministrato da solo
• Evidenza corrente di disturbo/cheratopatia corneale, inclusi (ma non limitati a): cheratopatia bollosa/a bande, abrasione corneale, infiammazione/ulcerazione, cheratocongiuntivite, ecc., come confermato dall'esame oftalmologico
• Gravidanza o allattamento al momento dell'iscrizione
• Qualsiasi condizione concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del partecipante o il rispetto del protocollo
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale con AML