Pemigatinib après chimiothérapie pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée

Critère d'intégration:

• CRITÈRES D'INCLUSION PRÉSÉLECTION :
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Âge >= 18 ans au moment du consentement éclairé. Les hommes et les femmes de toutes races et groupes ethniques seront inclus
• Les participants doivent consentir à une aspiration/biopsie de moelle osseuse qui sera prélevée avant le début du traitement d'induction 7+3 prévu. Les patients présentant un risque favorable connu de LMA (directives ELN) ou des mutations FLT3 ne doivent pas être présélectionnés. Si la catégorie de risque est inconnue, il est alors acceptable de présélectionner les patients pour l'étude. Le risque indésirable ou intermédiaire doit être confirmé avant le traitement par pemigatinib (pendant la période de dépistage) comme indiqué ci-dessous
• CRITÈRES D'INCLUSION DU TRAITEMENT :
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Pour la partie dose-déterminante de l'étude, la population de l'étude est limitée à : LAM nouvellement diagnostiquée, morphologiquement documentée, basée sur la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2008, avec cytogénétique ou mutations associées au groupe de risque pronostique défavorable selon European Leukemia Net (ELN ) des lignes directrices. Ceux-ci inclus:

  • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
  • t(v;11q23.3); KMT2A réorganisé
  • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
  • inv(3)(q21.3q26.2) ou t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
  • -5 ou del(5q); -7; -17/ab(17p)
  • Caryotype complexe - défini comme trois anomalies chromosomiques indépendantes ou plus en l'absence d'une des translocations ou inversions récurrentes désignées par l'OMS, c'est-à-dire t(8;21), inv(16) ou t(16;16), t( 9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) ou t(3;3); LAM avec BCR-ABL1
  • Caryotype monosomique - défini par la présence d'une monosomie unique (à l'exclusion de la perte de X ou Y) associée à au moins une monosomie supplémentaire ou une anomalie chromosomique structurelle (à l'exclusion du facteur de liaison au noyau AML)
  • RUNX1 muté
  • ASXL1 muté
  • TP53 muté

• Pour la partie expansion de la dose de l'étude, la population de l'étude est limitée à : LMA nouvellement diagnostiquée et morphologiquement documentée, basée sur la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2008, avec un profil cytogénétique ou de mutation englobant les groupes à risque pronostique intermédiaire selon la leucémie européenne Lignes directrices du Net (ELN).2 Ceux-ci inclus:

  • Type sauvage ou NPM1
  • t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
  • Anomalies cytogénétiques non classées comme favorables ou défavorables
• Clairance de la créatinine sérique > 30 mL/min (telle que calculée par la formule de Cockcroft-Gault) (le jour ou avant le 8e jour du traitement d'induction, avant de commencer le pemigatinib)
• Phosphate sérique dans la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou peut être corrigé avec une supplémentation / des liants de phosphate pour être dans la LSN institutionnelle (le ou avant le jour 8 du traitement d'induction, avant de commencer le pemigatinib)
• Électrolytes sériques dans la LSN institutionnelle : potassium, calcium (total ou corrigé de l'albumine sérique en cas d'hypoalbuminémie) et magnésium. Si en dehors des limites normales, le participant sera éligible lorsque les électrolytes seront corrigés (le ou au jour 8 du traitement d'induction, avant de commencer le pemigatinib)
• Bilirubine sérique totale = < 3 x LSN (le jour ou avant le 8e jour du traitement d'induction, avant de commencer le pemigatinib)
• Aspartate transaminase (AST) et/ou alanine transaminase (ALT) sériques = < 3 x LSN (le ou avant le jour 8 du traitement d'induction, avant de commencer le pemigatinib)
• Les participants doivent consentir à la norme de soins en matière d'aspiration/biopsies de moelle osseuse pendant le traitement. Des biopsies de moelle osseuse seront obtenues avant l'étude, au jour 21 (+/-3 jours, si considéré comme la norme de soins institutionnelle), après la récupération du traitement d'induction, et à la fin de la consolidation et/ou avant la greffe de cellules souches allogéniques
• Les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace (2 formes de contraception ou abstinence) à partir de la visite de dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les patients de sexe masculin en âge de procréer ayant des rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir de rapports hétérosexuels ou demander à leur partenaire d'utiliser 2 formes de contraception à partir de la visite de dépistage jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Le participant masculin doit également s'abstenir de faire un don de sperme à partir de la visite de sélection jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

• CRITÈRES D'EXCLUSION PRÉSÉLECTION :
• Diagnostic de leucémie aiguë promyélocytaire (APL ou sous-type AML M3) selon la classification de l'OMS
• LAM avec mutations FLT3 éligibles au traitement standard avec 7+3 et midostaurine (par ex. FLT3 ITD ou TKD avec rapport allélique > 0,05)
• LAM à risque favorable : mutations inv(16), t(8;21) ou NPM1 sans mutations FLT3 ITD
• Toute thérapie dirigée contre le cancer dans les 2 semaines précédant le début du régime d'induction 7 + 3 prévu, à l'exception de l'hydroxyurée, qui est autorisée à contrôler le nombre de globules blancs, ou de l'acide rétinoïque tout-trans empirique (ATRA) en cas de suspicion d'APL
• Réception préalable d'un inhibiteur sélectif du FGFR
• Maladie hépatique connue

• Antécédents de trouble de l'hémostase calcique et phosphatée ou de déséquilibre minéral systémique avec calcification ectopique des tissus mous

  • À l'exception des calcifications couramment observées dans les tissus mous tels que la peau, le tendon rénal ou les vaisseaux dues à une blessure, une maladie ou le vieillissement en l'absence de déséquilibre minéral systémique)
• Antécédents d'hypovitaminose D activement traitée avec des doses supraphysiologiques (par exemple, 50 000 UI/semaine) pour combler le déficit. Les doses supraphysiologiques de vitamine D doivent être interrompues avant de commencer le pemigatinib. Les suppléments de vitamine D sont autorisés

• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non traité ou hépatite C active détectable par PCR, ou hépatite B chronique

  • Les personnes positives pour l'anticorps de base de l'hépatite B qui reçoivent des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont éligibles si la PCR HepB est négative
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 2 mois suivant l'inscription
• Refus de recevoir une perfusion de produits sanguins
• Incapacité à prendre des médicaments par voie orale
• Affections/troubles gastro-intestinaux pouvant augmenter le pH gastrique et/ou de l'intestin grêle pouvant interférer avec l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du pemigatinib
• Antécédents connus et/ou preuves actuelles de minéralisation/calcification ectopique, y compris (mais sans s'y limiter) : tissus mous, reins, intestin, myocarde ou poumon, à l'exception des ganglions lymphatiques calcifiés et des calcifications artérielles ou cartilagineuses/tendineuses asymptomatiques
• Malignité active concomitante avec une survie attendue de < 1 an
• Atteinte active du système nerveux central avec AML
• CRITÈRES D'EXCLUSION AU TRAITEMENT :
• Anomalie de la coagulation cliniquement significative (par exemple, coagulation intravasculaire disséminée) qui est présente le jour 8 ou avant le traitement d'induction avant le début du pemigatinib

• Maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois suivant le jour 1 du traitement d'induction prévu, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association et arythmie non contrôlée (participants avec stimulateur cardiaque ou avec fibrillation auriculaire et bien fréquence cardiaque contrôlée sont autorisés). Antécédents ou présence d'un électrocardiogramme (ECG) anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif.

  • Un intervalle QT de dépistage par l'intervalle de la formule de correction de Fridericia (QTcF) > 480 ms entraînera l'exclusion.
  • Pour les participants présentant un retard de conduction intraventriculaire (intervalle QRS> 120 ms), l'intervalle JTc peut être utilisé à la place du QTc avec l'approbation du sponsor-investigateur. Le JTc doit être =< 340 ms si JTc est utilisé à la place du QTc.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiogramme < 45 % avant l'initiation du pemigatinib
• Infection active mal contrôlée par un traitement antibactérien ou antiviral

• Utilisation actuelle de médicaments interdits, y compris l'utilisation de tout inducteur puissant du CYP3A4 dans les 14 jours ou cinq demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.

  • L'utilisation d'inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée mais, si médicalement nécessaire, elle est autorisée avec une réduction de la dose du médicament à l'étude
  • L'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 est autorisée.
  • Sur la base de la faible biodisponibilité globale du kétoconazole topique, il n'y a aucune restriction sur le kétoconazole topique
• Utilisation actuelle de médicaments interdits
• Hypersensibilité au pemigatinib ou à ses excipients lorsqu'il est administré seul
• Preuve actuelle de trouble cornéen/kératopathie, y compris (mais sans s'y limiter) : kératopathie bulleuse/en bande, abrasion cornéenne, inflammation/ulcération, kératoconjonctivite, etc., confirmée par un examen ophtalmologique
• Grossesse ou allaitement au moment de l'inscription
• Toute condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait en péril la sécurité du participant ou le respect du protocole
• Atteinte active du système nerveux central avec AML