Pemigatinibe após quimioterapia para tratamento de leucemia mielóide aguda recém-diagnosticada

Critério de inclusão:

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DE PRÉ-TRIAGEM:
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Idade >= 18 anos no momento do consentimento informado. Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos serão incluídos
• Os participantes devem consentir com um aspirado/biópsia de medula óssea que será coletado antes do início da terapia de indução 7+3 planejada. Pacientes com LMA de risco favorável conhecido (Diretrizes ELN) ou mutações FLT3 não devem ser pré-selecionados. Se a categoria de risco for desconhecida, não há problema em pré-selecionar pacientes para estudo. O risco adverso ou intermediário precisa ser confirmado antes do tratamento com pemigatinibe (durante o período de triagem), conforme descrito abaixo
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO NO TRATAMENTO:
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Para determinar a dose do estudo, a população do estudo é limitada a: LMA recém-diagnosticada, morfologicamente documentada, com base na classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) 2008, com citogenética ou mutações associadas ao grupo de risco de prognóstico adverso por European Leukemia Net (ELN ) orientações. Esses incluem:

  • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
  • t(v;11q23.3); KMT2A reorganizado
  • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
  • inv(3)(q21.3q26.2) ou t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
  • -5 ou del(5q); -7; -17/abn(17p)
  • Cariótipo complexo - definido como três ou mais anormalidades cromossômicas não relacionadas na ausência de 1 das translocações ou inversões recorrentes designadas pela OMS, isto é, t(8;21), inv(16) ou t(16;16), t( 9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) ou t(3;3); AML com BCR-ABL1
  • Cariótipo monossômico - definido pela presença de 1 única monossomia (excluindo a perda de X ou Y) em associação com pelo menos 1 monossomia adicional ou anormalidade cromossômica estrutural (excluindo o fator de ligação ao núcleo AML)
  • RUNX1 mutante
  • ASXL1 mutante
  • TP53 mutante

• Para a porção de expansão de dose do estudo, a população do estudo é limitada a: LMA recém-diagnosticada, morfologicamente documentada, com base na classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) 2008, com um perfil citogenético ou de mutação que abrange os grupos de risco prognóstico intermediário por leucemia europeia Diretrizes Net (ELN).2 Esses incluem:

  • Tipo selvagem ou NPM1
  • t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
  • Anormalidades citogenéticas não classificadas como favoráveis ​​ou adversas
• Depuração de creatinina sérica >= 30 mL/min (conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) (no ou no dia 8 da terapia de indução, antes de iniciar pemigatinibe)
• Fosfato sérico dentro do limite superior institucional do normal (LSN) ou pode ser corrigido com suplementação/ligadores de fosfato para estar dentro do ULN institucional (no ou no dia 8 da terapia de indução, antes de iniciar pemigatinibe)
• Eletrólitos séricos dentro do LSN institucional: potássio, cálcio (total ou corrigido para albumina sérica em caso de hipoalbuminemia) e magnésio. Se estiver fora dos limites normais, o participante será elegível quando os eletrólitos forem corrigidos (no ou no dia 8 da terapia de indução, antes de iniciar o pemigatinibe)
• Bilirrubina sérica total = < 3 x LSN (no ou no dia 8 da terapia de indução, antes de iniciar pemigatinibe)
• Aspartato transaminase sérica (AST) e/ou alanina transaminase (ALT) = < 3 x LSN (no ou no dia 8 da terapia de indução, antes de iniciar pemigatinibe)
• Os participantes devem consentir com o padrão de tratamento aspirado/biópsia de medula óssea durante o tratamento. As biópsias de medula óssea serão obtidas antes do estudo, no dia 21 (+/- 3 dias, se considerado padrão de tratamento institucional), após a recuperação da terapia de indução e no final da consolidação e/ou antes do transplante alogênico de células-tronco
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção eficaz (2 formas de contracepção ou abstinência) desde a visita de triagem até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar que tenham relações sexuais com mulheres com potencial para engravidar devem concordar em se abster de relações heterossexuais ou fazer com que suas parceiras usem 2 formas de contracepção desde a visita de triagem até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. O participante do sexo masculino também deve abster-se de doar esperma desde a visita de triagem até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE PRÉ-TRIAGEM:
• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APL ou subtipo AML M3) de acordo com a classificação da OMS
• AML com mutações FLT3 que se qualificam para tratamento padrão com 7+3 e midostaurina (por exemplo, FLT3 ITD ou TKD com razão alélica >0,05)
• AML de risco favorável: mutações inv(16), t(8;21) ou NPM1 sem mutações FLT3 ITD
• Qualquer terapia direcionada ao câncer dentro de 2 semanas antes do início do regime de indução 7+3 planejado, com exceção da hidroxiureia, que é permitida para controlar a contagem de glóbulos brancos, ou ácido all-trans retinóico empírico (ATRA) para suspeita de APL
• Recebimento prévio de um inibidor seletivo de FGFR
• doença hepática conhecida

• História de distúrbio de hemostasia de cálcio e fosfato ou desequilíbrio mineral sistêmico com calcificação ectópica de tecidos moles

  • Exceto para calcificações comumente observadas em tecidos moles, como pele, tendão renal ou vasos devido a lesão, doença ou envelhecimento na ausência de desequilíbrio mineral sistêmico)
• História de hipovitaminose D sendo ativamente tratada com doses suprafisiológicas (por exemplo, 50.000 UI/semana) para repor a deficiência. Doses suprafisiológicas de vitamina D precisam ser descontinuadas antes de iniciar pemigatinibe. Suplementos de vitamina D são permitidos

• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) não tratado ou hepatite C ativa detectável por PCR ou hepatite B crônica

  • Indivíduos positivos para anticorpo central de hepatite B que estão recebendo imunoglobulina intravenosa (IVIg) são elegíveis se HepB PCR for negativo
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 2 meses após a inscrição
• Relutância em receber infusão de hemoderivados
• Incapacidade de tomar medicação oral
• Condição/distúrbios gastrointestinais que podem elevar o pH gástrico e/ou do intestino delgado e que podem interferir na absorção, metabolismo ou excreção de pemigatinibe
• História conhecida e/ou evidência atual de mineralização/calcificação ectópica, incluindo (mas não limitado a): tecidos moles, rins, intestino, miocárdio ou pulmão, exceto linfonodos calcificados e calcificação arterial ou de cartilagem/tendão assintomática
• Malignidade ativa concomitante com sobrevida esperada de < 1 ano
• Envolvimento ativo do sistema nervoso central com LMA
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE TRATAMENTO:
• Anormalidade de coagulação clinicamente significativa (por exemplo, coagulação intravascular disseminada) presente no dia 8 da terapia de indução antes do início do pemigatinibe

• Doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses a partir do dia 1 da terapia de indução planejada, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association e arritmia não controlada (participantes com marcapasso ou com fibrilação atrial e bem freqüência cardíaca controlada são permitidos). História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo.

  • Uma triagem do intervalo QT pelo intervalo da Fórmula de Correção de Fridericia (QTcF) > 480 ms resultará em exclusão.
  • Para participantes com atraso na condução intraventricular (intervalo QRS > 120 ms), o intervalo JTc pode ser usado no lugar do QTc com a aprovação do Patrocinador-Investigador. O JTc deve ser =< 340 ms se o JTc for usado no lugar do QTc.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) por ecocardiograma < 45% antes de iniciar pemigatinibe
• Infecção ativa que não é bem controlada por terapia antibacteriana ou antiviral

• Uso atual de medicamentos proibidos, incluindo o uso de qualquer indutor potente do CYP3A4 dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo.

  • O uso de inibidores do CYP3A4 deve ser evitado, mas, se clinicamente necessário, é permitido com uma redução da dose do medicamento em estudo
  • O uso de inibidores moderados do CYP3A4 é permitido.
  • Com base na baixa biodisponibilidade geral do cetoconazol tópico, não há restrições ao cetoconazol tópico
• Uso atual de medicamentos proibidos
• Hipersensibilidade ao pemigatinibe, ou seus excipientes, quando administrado isoladamente
• Evidência atual de distúrbio/ceratopatia da córnea, incluindo (mas não limitado a): ceratopatia bolhosa/em banda, abrasão da córnea, inflamação/ulceração, ceratoconjuntivite, etc., conforme confirmado por exame oftalmológico
• Gravidez ou amamentação no momento da inscrição
• Qualquer condição concomitante que, na opinião do investigador, colocaria em risco a segurança do participante ou o cumprimento do protocolo
• Envolvimento ativo do sistema nervoso central com LMA