Pemigatinib efter kemoterapi för behandling av nydiagnostiserad akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• INKLUSIONSKRITERIER FÖR FÖRSKÄRMNING:
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Ålder >= 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke. Både män och kvinnor av alla raser och etniska grupper kommer att inkluderas
• Deltagarna måste samtycka till en benmärgsaspirat/biopsi som kommer att samlas in innan planerad 7+3-induktionsbehandling påbörjas. Patienter med känd gynnsam risk för AML (ELN-riktlinjer) eller FLT3-mutationer ska inte förscreenas. Om riskkategorin är okänd är det okej att förhandsscreena patienter för studie. Skadliga eller intermediära risker måste bekräftas innan behandling med pemigatinib (under screeningperioden) enligt beskrivningen nedan
• BEHANDLINGSKRITERIER:
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2

• För dosbestämmande del av studien är studiepopulationen begränsad till: Nydiagnostiserad, morfologiskt dokumenterad AML, baserad på Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering 2008, med cytogenetik eller mutationer associerade med den negativa prognostiska riskgruppen enligt European Leukemia Net (ELN) ) riktlinjer. Dessa inkluderar:

  • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
  • t(v;llq23,3); KMT2A omarrangeras
  • t(9;22)(q34.1;qll.2); BCR-ABL1
  • inv(3)(q21.3q26.2) eller t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
  • -5 eller del(5q); -7; -17/abn(17p)
  • Komplex karyotyp - definieras som tre eller fler orelaterade kromosomavvikelser i frånvaro av 1 av de WHO-designade återkommande translokationerna eller inversionerna, det vill säga t(8;21), inv(16) eller t(16;16), t( 9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) eller t(3;3); AML med BCR-ABL1
  • Monosomal karyotyp - definieras av närvaron av 1 enkel monosomi (exklusive förlust av X eller Y) i samband med minst 1 ytterligare monosomi eller strukturell kromosomavvikelse (exklusive kärnbindande faktor AML)
  • Muterad RUNX1
  • Muterad ASXL1
  • Muterad TP53

• För dosexpansionsdelen av studien är studiepopulationen begränsad till: Nydiagnostiserad, morfologiskt dokumenterad AML, baserad på Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering 2008, med en cytogenetisk eller mutationsprofil som omfattar de mellanliggande prognostiska riskgrupperna per europeisk leukemi Net (ELN) riktlinjer.2 Dessa inkluderar:

  • Vildtyp eller NPM1
  • t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
  • Cytogenetiska avvikelser klassificeras inte som gynnsamma eller negativa
• Serumkreatininclearance >= 30 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln) (på eller dag 8 av induktionsterapi, före start av pemigatinib)
• Serumfosfat inom institutionell övre normalgräns (ULN) eller kan korrigeras med tillskott/fosfatbindare för att vara inom institutionell ULN (på eller senast dag 8 av induktionsterapi, före start av pemigatinib)
• Serumelektrolyter inom institutionell ULN: kalium, kalcium (totalt eller korrigerat för serumalbumin vid hypoalbuminemi) och magnesium. Om deltagaren ligger utanför normala gränser kommer deltagaren att vara berättigad när elektrolyterna korrigeras (på eller senast dag 8 av induktionsterapi, innan pemigatinib påbörjas)
• Totalt serumbilirubin =< 3 x ULN (på eller senast dag 8 av induktionsbehandlingen, före start av pemigatinib)
• Serumaspartattransaminas (AST) och/eller alanintransaminas (ALT) =< 3 x ULN (på eller vid dag 8 av induktionsbehandling, innan pemigatinib påbörjas)
• Deltagarna måste samtycka till benmärgsaspiration/biopsier av standardvård under behandlingen. Benmärgsbiopsier kommer att erhållas före studien, på dag 21 (+/-3 dagar, om det anses institutionell standardvård), efter återhämtning från induktionsterapi och i slutet av konsolideringen och/eller före allogen stamcellstransplantation
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda effektiva preventivmedel (två former av preventivmedel eller abstinens) från screeningbesöket till 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Manliga fertila patienter som har samlag med kvinnor i fertil ålder måste gå med på att avstå från heterosexuellt samlag eller låta sin partner använda två former av preventivmedel från screeningbesöket till 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Den manliga deltagaren måste också avstå från spermiedonation från screeningbesöket till 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen

Exklusions kriterier:

• EXKLUSIONSKRITERIER FÖR FÖRSKÄRMNING:
• Diagnos av akut promyelocytisk leukemi (APL eller AML M3 subtyp) enligt WHO-klassificering
• AML med FLT3-mutationer som kvalificerar sig för standardbehandling med 7+3 och midostaurin (t. FLT3 ITD eller TKD med allelkvot >0,05)
• Gynnsam risk för AML: inv(16), t(8;21) eller NPM1-mutationer utan FLT3 ITD-mutationer
• All cancerriktad terapi inom 2 veckor före start av planerad 7+3 induktionsregim, med undantag av hydroxiurea, som tillåts kontrollera antalet vita blodkroppar, eller empirisk all-trans retinsyra (ATRA) för misstänkt APL
• Före mottagande av en selektiv FGFR-hämmare
• Känd leversjukdom

• Historik med kalcium- och fosfathemostasstörning eller systemisk mineralobalans med ektopisk förkalkning av mjuka vävnader

  • Förutom vanligen observerade förkalkningar i mjuka vävnader som hud, njursenor eller kärl på grund av skada, sjukdom eller åldrande i frånvaro av systemisk mineralobalans)
• Historik av hypovitaminos D som aktivt behandlats med suprafysiologiska doser (t.ex. 50 000 IE/vecka) för att fylla på bristen. Suprafysiologiska doser av vitamin D måste avbrytas innan behandling med pemigatinib påbörjas. D-vitamintillskott är tillåtna

• Obehandlat humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit C som kan detekteras med PCR, eller kronisk hepatit B

  • Individer som är positiva för hepatit B-kärnantikropp och som får intravenöst immunglobulin (IVIg) är berättigade om HepB PCR är negativ
• Historik av cerebrovaskulär olycka eller intrakraniell blödning inom 2 månader efter inskrivningen
• Ovilja att ta emot infusion av blodprodukter
• Oförmåga att ta oral medicin
• Gastrointestinala tillstånd/störningar som kan höja mag- och/eller tunntarms pH som kan störa absorption, metabolism eller utsöndring av pemigatinib
• Känd historia och/eller aktuella bevis på ektopisk mineralisering/förkalkning, inklusive (men inte begränsat till): mjukvävnad, njurar, tarm, myokardi eller lunga, förutom förkalkade lymfkörtlar och asymtomatisk artär- eller brosk-/senförkalkning
• Samtidig aktiv malignitet med förväntad överlevnad på < 1 år
• Aktivt engagemang i centrala nervsystemet med AML
• EXKLUSIONSKRITERIER FÖR BEHANDLING:
• Kliniskt signifikant koagulationsavvikelse (t.ex. disseminerad intravaskulär koagulation) som är närvarande på eller senast dag 8 av induktionsterapin före start av pemigatinib

• Kliniskt signifikant eller okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive instabil angina, akut hjärtinfarkt inom 6 månader från dag 1 av planerad induktionsterapi, New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt och okontrollerad arytmi (deltagare med pacemaker eller med förmaksflimmer och välmående kontrollerad hjärtfrekvens är tillåtna). Historik eller förekomst av ett onormalt elektrokardiogram (EKG) som, enligt utredarens uppfattning, är kliniskt meningsfullt.

  • Ett screening-QT-intervall med Fridericia's Correction Formula (QTcF)-intervall > 480 ms kommer att resultera i uteslutning.
  • För deltagare med en intraventrikulär överledningsfördröjning (QRS-intervall > 120 ms), kan JTc-intervallet användas i stället för QTc med godkännande från sponsor-utredare. JTc måste vara =< 340 ms om JTc används i stället för QTc.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) med ekokardiogram < 45 % innan pemigatinib påbörjas
• Aktiv infektion som inte kontrolleras väl av antibakteriell eller antiviral terapi

• Nuvarande användning av förbjudna läkemedel inklusive användning av eventuella potenta CYP3A4-inducerare inom 14 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet.

  • Användning av CYP3A4-hämmare bör undvikas men, om det är medicinskt nödvändigt, tillåts med en dosreduktion av studieläkemedlet
  • Användning av måttliga CYP3A4-hämmare är tillåten.
  • Baserat på den låga totala biotillgängligheten av topikal ketokonazol finns det inga restriktioner för topikal ketokonazol
• Nuvarande användning av förbjudna läkemedel
• Överkänslighet mot pemigatinib, eller dess hjälpämnen, när det administreras ensamt
• Aktuella bevis på hornhinnestörning/keratopati, inklusive (men inte begränsat till): bullös/bandkeratopati, hornhinnenötning, inflammation/ulceration, keratokonjunktivit, etc., som bekräftats av oftalmologisk undersökning
• Graviditet eller amning vid tidpunkten för inskrivningen
• Alla samtidiga villkor som, enligt utredarens uppfattning, skulle äventyra deltagarens säkerhet eller överensstämmelse med protokollet
• Aktivt engagemang i centrala nervsystemet med AML