Pemigatinib efter kemoterapi til behandling af nydiagnosticeret akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• INKLUSIONSKRITERIER FOR FORSCREENING:
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Alder >= 18 år på tidspunktet for informeret samtykke. Både mænd og kvinder af alle racer og etniske grupper vil blive inkluderet
• Deltagerne skal give samtykke til en knoglemarvsaspirat/biopsi, der vil blive indsamlet før påbegyndelse af planlagt 7+3 induktionsterapi. Patienter med kendt gunstig risiko for AML (ELN Guidelines) eller FLT3-mutationer bør ikke forhåndsscreenes. Hvis risikokategorien er ukendt, er det okay at forhåndsscreene patienter til undersøgelse. Uønsket eller mellemliggende risiko skal bekræftes før behandling med pemigatinib (under screeningsperioden) som beskrevet nedenfor
• BEHANDLINGSKRITERIER:
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2

• For den dosisbestemmende del af undersøgelsen er undersøgelsespopulationen begrænset til: Nydiagnosticeret, morfologisk dokumenteret AML, baseret på Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2008-klassificering, med cytogenetik eller mutationer forbundet med den uønskede prognostiske risikogruppe pr. European Leukemia Net (ELN) ) retningslinjer. Disse omfatter:

  • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
  • t(v; 11q23,3); KMT2A omarrangeret
  • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
  • inv(3)(q21.3q26.2) eller t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
  • -5 eller del(5q); -7; -17/abn(17p)
  • Kompleks karyotype - defineret som tre eller flere urelaterede kromosomabnormaliteter i fravær af 1 af de WHO-udpegede tilbagevendende translokationer eller inversioner, det vil sige t(8;21), inv(16) eller t(16;16), t( 9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) eller t(3;3); AML med BCR-ABL1
  • Monosomal karyotype - defineret ved tilstedeværelsen af ​​1 enkelt monosomi (eksklusive tab af X eller Y) i forbindelse med mindst 1 yderligere monosomi eller strukturel kromosomabnormitet (eksklusive kernebindingsfaktor AML)
  • Muteret RUNX1
  • Muteret ASXL1
  • Muteret TP53

• For dosisudvidelsesdelen af ​​undersøgelsen er undersøgelsespopulationen begrænset til: Nydiagnosticeret, morfologisk dokumenteret AML, baseret på Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2008 klassificering, med en cytogenetisk eller mutationsprofil, der omfatter de mellemliggende prognostiske risikogrupper pr. europæisk leukæmi Net (ELN) retningslinjer.2 Disse omfatter:

  • Vildtype eller NPM1
  • t(9;11)(p21,3;q23,3); MLLT3-KMT2A
  • Cytogenetiske abnormiteter er ikke klassificeret som gunstige eller negative
• Serumkreatininclearance >= 30 ml/min (som beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen) (på eller på dag 8 af induktionsterapi, før påbegyndelse af pemigatinib)
• Serumfosfat inden for institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller kan korrigeres med tilskud/fosfatbindere til at være inden for institutionel ULN (på eller på dag 8 af induktionsterapi, før start af pemigatinib)
• Serumelektrolytter inden for institutionel ULN: kalium, calcium (totalt eller korrigeret for serumalbumin i tilfælde af hypoalbuminæmi) og magnesium. Hvis de er uden for normale grænser, vil deltageren være berettiget, når elektrolytter er korrigeret (på eller inden for dag 8 af induktionsterapi, før start af pemigatinib)
• Total serumbilirubin =< 3 x ULN (på eller på dag 8 af induktionsterapi, før påbegyndelse af pemigatinib)
• Serumaspartattransaminase (AST) og/eller alanintransaminase (ALT) =< 3 x ULN (på eller på dag 8 af induktionsbehandling, før påbegyndelse af pemigatinib)
• Deltagerne skal give samtykke til standardbehandling af knoglemarvsaspirat/biopsier under behandlingen. Knoglemarvsbiopsier vil blive indhentet før undersøgelse, på dag 21 (+/-3 dage, hvis det anses for institutionel standardbehandling), efter genopretning fra induktionsterapi og ved afslutningen af ​​konsolidering og/eller før allogen stamcelletransplantation
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention (2 former for prævention eller afholdenhed) fra screeningsbesøget indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Mandlige patienter i den fødedygtige alder, der har samleje med kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at afstå fra heteroseksuelt samleje eller lade deres partner bruge 2 former for prævention fra screeningsbesøget indtil 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Den mandlige deltager skal også afstå fra sæddonation fra screeningsbesøget indtil 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• UDELUKKELSESKRITERIER FOR FORSCREENING:
• Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi (APL eller AML M3 subtype) i henhold til WHO klassifikation
• AML med FLT3-mutationer, der kvalificerer til standardbehandling med 7+3 og midostaurin (f. FLT3 ITD eller TKD med allelforhold >0,05)
• Gunstig risiko AML: inv(16), t(8;21) eller NPM1 mutationer uden FLT3 ITD mutationer
• Enhver cancer-rettet behandling inden for 2 uger før påbegyndelse af planlagt 7+3 induktionsregime, med undtagelse af hydroxyurinstof, som får lov til at kontrollere antallet af hvide blodlegemer, eller empirisk all-trans retinsyre (ATRA) for mistænkt APL
• Forudgående modtagelse af en selektiv FGFR-hæmmer
• Kendt leversygdom

• Anamnese med calcium- og fosfathæmostaseforstyrrelse eller systemisk mineralubalance med ektopisk forkalkning af blødt væv

  • Bortset fra almindeligt observerede forkalkninger i blødt væv såsom hud, nyresener eller kar på grund af skade, sygdom eller aldring i fravær af systemisk mineralubalance)
• Anamnese med hypovitaminose D, der er blevet aktivt behandlet med suprafysiologiske doser (f.eks. 50.000 IE/ugentlig) for at genopbygge mangelen. Suprafysiologiske doser af D-vitamin skal seponeres, før du starter med pemigatinib. D-vitamintilskud er tilladt

• Ubehandlet humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis C påviselig ved PCR eller kronisk hepatitis B

  • Personer, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, og som får intravenøst ​​immunglobulin (IVIg), er kvalificerede, hvis HepB PCR er negativ
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke eller intrakraniel blødning inden for 2 måneder efter tilmelding
• Uvilje til at modtage infusion af blodprodukter
• Manglende evne til at tage oral medicin
• Mave-tarmtilstand/lidelser, der kan hæve mave- og/eller tyndtarms-pH, som kan interferere med absorption, metabolisme eller udskillelse af pemigatinib
• Kendt historie og/eller aktuelle beviser for ektopisk mineralisering/forkalkning, herunder (men ikke begrænset til): blødt væv, nyrer, tarm, myokardi eller lunge, undtagen forkalkede lymfeknuder og asymptomatisk arteriel eller brusk/seneforkalkning
• Samtidig aktiv malignitet med forventet overlevelse på < 1 år
• Aktiv involvering af centralnervesystemet med AML
• UDELUKKELSESKRITERIER FOR BEHANDLING:
• Klinisk signifikant koagulationsabnormitet (f.eks. dissemineret intravaskulær koagulation), der er til stede på eller på dag 8 af induktionsterapi før start af pemigatinib

• Klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom, herunder ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder fra dag 1 af planlagt induktionsbehandling, New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens og ukontrolleret arytmi (deltagere med pacemaker eller med atrieflimren og godt kontrolleret hjertefrekvens er tilladt). Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), som efter investigatorens mening er klinisk meningsfuldt.

  • Et screenings-QT-interval med Fridericia's Correction Formula (QTcF)-interval > 480 ms vil resultere i udelukkelse.
  • For deltagere med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-interval > 120 ms), kan JTc-intervallet bruges i stedet for QTc med godkendelse fra sponsor-investigator. JTc skal være =< 340 ms, hvis JTc bruges i stedet for QTc.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved ekkokardiogram < 45 % før påbegyndelse af pemigatinib
• Aktiv infektion, der ikke er velkontrolleret af antibakteriel eller antiviral terapi

• Nuværende brug af forbudte medikamenter, herunder brug af potente CYP3A4-inducere inden for 14 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af studielægemidlet.

  • Brug af CYP3A4-hæmmere bør undgås, men er, hvis det er medicinsk nødvendigt, tilladt med en dosisreduktion af studielægemidlet
  • Brug af moderate CYP3A4-hæmmere er tilladt.
  • Baseret på den lave samlede biotilgængelighed af topisk ketoconazol er der ingen begrænsninger for topisk ketoconazol
• Nuværende brug af forbudt medicin
• Overfølsomhed over for pemigatinib eller dets hjælpestoffer, når det administreres alene
• Aktuelt bevis for hornhindelidelse/keratopati, herunder (men ikke begrænset til): bulløs/båndkeratopati, hornhindeafskrabning, inflammation/ulceration, keratokonjunktivitis osv., som bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse
• Graviditet eller amning på tilmeldingstidspunktet
• Enhver samtidig tilstand, der efter efterforskerens mening ville bringe deltagerens sikkerhed eller overholdelse af protokollen i fare
• Aktiv involvering af centralnervesystemet med AML