LM-061在晚期肿瘤受试者中的研究

纳入标准：

• 自愿参加临床试验，签署书面知情同意书，能够遵守临床访视和研究相关程序；
• 签署知情同意书时年龄为18岁至75岁（含）的男性或女性受试者；
• 研究人群：经组织学或细胞学证实为晚期恶性肿瘤，且规范治疗无效，或无规范治疗，或目前不适合规范治疗的受试者；
• ECOG评分0-1；
• 预计生存时间不少于3个月；
• 骨髓储备和器官的功能必须满足以下要求（无需进行持续的支持治疗）：
• 骨髓储备：中性粒细胞计数（NE#）≥1.5×109/L，血小板计数（PLT）≥759 0×109/L；对于恶性血液病患者，血小板计数≥75×109/L，血红蛋白（HGB）>9.0g/dL（14天内未输血或造血刺激因子治疗）；
• 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）延长≤1.5×正常值上限（ULN），国际标准比值（INR）≤1.5；
• 肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN（如有肝转移，ALT或AST≤5×ULN）；
• 肾功能：肌酐清除率≥50mL/min（采用Cockcroft-Gault公式，见附录1）或血肌酐≤1.5×ULN；定性尿蛋白≤1+或定性尿蛋白≥2+，但24小时尿蛋白<1g；
• 心功能：左心室射血分数（LVEF）≥50%；心电图基本正常，男、女校正QT间期（QTcF）分别≤450 ms和470 ms；
• 具有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和最后一次给药后至少3个月与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障方法或禁欲等）；育龄妇女（定义见附录2） 首次给药前7天内受试者的血清妊娠试验必须为阴性。

排除标准：

• 首剂IMP前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫检查点抑制剂治疗等抗肿瘤治疗，但下列情况除外：
• 在首次服用 IMP 之前的 6 周内使用过亚硝基脲或丝裂霉素 C；
• 在首次服用 IMP 前 2 周内或 IMP 的 5 个半衰期（以较长者为准）内使用过口服氟尿嘧啶和小分子靶向药物；
• 在首次服用 IMP 前 2 周内使用过具有抗肿瘤适应症的草药疗法；
• 在首次服用 IMP 前 4 周内曾接受过其他非批准的临床试验药物或治疗；
• 在首次给予 IMP 前 4 周内接受过主要器官手术（不包括活检）或接受过重大外伤或侵入性牙科手术（如拔牙、植牙），或在试验期间需要择期手术；
• 在首次服用 IMP 之前的 4 周内有严重的无法愈合的伤口/溃疡/骨折；
• 正在服用（或在首次服用 IMP 前至少 1 周不能停药）任何已知会强烈抑制或诱导 CYP3A4 的药物（详见附录 3）；
• 肿瘤组织病理类型为头颈部或肺鳞癌，或经研究者判断有出血倾向的其他肿瘤；
• 首次服用IMP前6个月内发生3级及以上出血事件或目前≥2级出血或研究者判断目前有高出血风险因素（如活动性消化性溃疡或食管静脉曲张）；
• 既往抗肿瘤治疗不良反应尚未恢复至CTCAE 5.0级评价≤1级（经研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级周围神经毒性等）；
• 有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明受试者的中枢神经系统转移或脑膜转移未得到控制，研究者判断不适合纳入；
• IMP首次给药前6个月内发生胃肠穿孔、腹瘘或腹腔内脓肿；或经研究者确定存在腔内脏器穿孔/瘘管形成的高危因素（如肿瘤浸润腔外壁层）；炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎；
• 不能口服给药，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的情况，如难以控制的吞咽困难、恶心呕吐、肠梗阻、胃出口梗阻等；
• 首次服用IMP前1周有活动性感染，目前需要全身抗感染治疗；
• HIV感染、活动性HBV感染（HBV DNA超过ULN）、活动性HCV感染（HCV RNA超过ULN）；
• 有严重心脑血管病史，包括但不限于：
• 严重的心律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ级房室传导阻滞等；
• 需要治疗性抗凝的血栓栓塞事件，或使用静脉滤器的受试者；
• 根据纽约心脏协会（NYHA）标准，III~IV级心功能不全受试者；
• 首次服用IMP前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；
• 临床上无法控制的高血压（标准降压治疗后血压不能控制在收缩压<140 mmHg和舒张压<90 mmHg）；
• 任何增加 QTc 延长或心律失常风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、使用任何已知或可能延长 QT 间期的药物（详见附录 3）；
• 临床上无法控制的第三次间隙性积液经研究者判断不适合纳入研究；
• 已知的药物滥用史；
• 有精神障碍或依从性差的受试者；
• 怀孕或哺乳的妇女；
• 不能耐受静脉采血；
• 已知对 LM-061 片剂或其任何辅料过敏；
• 经研究者判断有其他严重全身性疾病史，或其他原因不适合参加研究。
• （仅限联合升级水平）已知对任何先前的抗 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 治疗不能耐受的历史；
• （仅限组合递增水平）已知服用全身性皮质类固醇（> 10 毫克每天泼尼松当量）或其他全身性免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子剂）在 LM-061 和特瑞普利单抗首次给药前 2 周内。 允许使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇；
• （仅限组合升级级别）有已知或疑似自身免疫性疾病病史；
• （仅限组合升级级别）有原发性免疫缺陷病史；
• （仅限组合升级级别）来自流行地区的受试者将专门筛查结核病。 患有活动性结核病的受试者被排除在外；
• （仅限组合升级级别）需要皮质类固醇或当前肺炎的（非感染性）肺炎病史，或间质性肺病病史。