Изучение LM-061 у субъектов с запущенными опухолями

Критерии включения:

• Добровольно участвовать в клиническом испытании, подписать письменную форму информированного согласия и быть в состоянии соблюдать клинические визиты и процедуры, связанные с исследованием;
• Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет (оба включительно) на момент подписания информированного согласия;
• Исследуемая популяция: субъекты со злокачественными опухолями на поздней стадии, подтвержденными гистологически или цитологически, и у которых стандартное лечение оказалось неэффективным, или не получали стандартного лечения, или в настоящее время не подходят для стандартного лечения;
• оценка по шкале ECOG 0–1;
• Расчетное время выживания не менее 3 месяцев;
• Функционал костномозгового резерва и органов должен соответствовать следующим требованиям (без проведения постоянного поддерживающего лечения):
• Резерв костного мозга: количество нейтрофилов (NE#) ≥ 1,5 × 109/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥ 759 0 × 109/л; для пациентов с гемобластозами, числом тромбоцитов ≥ 75 × 109/л и гемоглобином (HGB) > 9,0 г/дл (без переливания крови или терапии гемопоэтическими стимулирующими факторами в течение 14 дней);
• Коагуляционная функция: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) удлиняется до ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) и международного стандартного отношения (МНО) ≤ 1,5;
• Функция печени: общий билирубин (ОБИЛ) ≤ 1,5×ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5×ВГН (при наличии метастазов в печень АЛТ или АСТ≤ 5×ВГН);
• Функция почек: скорость клиренса креатинина ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта, см. Приложение 1) или креатинин сыворотки ≤1,5×ВГН; качественный белок мочи ≤1+ или качественный белок мочи ≥2+, но белок суточной мочи <1 г;
• Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%; ЭКГ в основном нормальная, скорректированный интервал QT (QTcF) ≤450 мс и 470 мс для мужчин и женщин соответственно;
• Подходящие субъекты с фертильностью (мужчины и женщины) должны согласиться на использование надежных методов контрацепции (гормональный или барьерный метод или воздержание и т. д.) со своими партнерами в течение испытательного периода и не менее 3 месяцев после последнего введения; женщины детородного возраста (определения см. в Приложении 2). Тест на беременность в сыворотке субъекта должен быть отрицательным в течение 7 дней до первого введения.

Критерий исключения:

• Получали химиотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию, эндокринную терапию, терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и другие противоопухолевые методы лечения в течение 4 недель до первой дозы ИЛП, за исключением следующих пунктов:
• использовали нитромочевину или митомицин С в течение 6 недель до первой дозы ИМФ;
• Использовали пероральный фторурацил и низкомолекулярные таргетные препараты в течение 2 недель до первой дозы ИЛП или 5 периодов полувыведения ИЛП (в зависимости от того, что дольше);
• Использовали фитотерапию с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первой дозы ИМФ;
• Получали другие неутвержденные препараты или методы лечения, не одобренные для клинических испытаний, в течение 4 недель до первой дозы ИЛП;
• Перенесшие серьезные операции на органах (за исключением биопсии) или перенесшие серьезную травму или инвазивные стоматологические процедуры (такие как удаление зубов, зубной имплантат) в течение 4 недель до первой дозы ИМФ, или потребовалось плановое хирургическое вмешательство в течение испытательного периода;
• Иметь серьезные незаживающие раны/язвы/переломы костей в течение 4 недель до первой дозы ИМФ;
• Принимаете (или не можете прекратить по крайней мере за 1 неделю до первой дозы ИЛП) какой-либо препарат, о котором известно, что он сильно ингибирует или индуцирует CYP3A4 (подробности см. в Приложении 3);
• Гистопатологический тип опухоли — плоскоклеточная карцинома головы и шеи или легкого или другие опухоли с тенденцией к кровотечению, по оценке исследователя;
• кровотечения степени 3 или выше, возникшие в течение 6 месяцев до первой дозы ИЛП, или кровотечение ≥2 степени в настоящее время, или факторы, которые, по мнению исследователя, имеют высокий риск кровотечения (например, активная пептическая язва или варикозное расширение вен пищевода) в настоящее время;
• Побочные реакции предыдущего противоопухолевого лечения еще не восстановились до оценки степени СТСАЕ 5.0 ≤1 (за исключением токсичности, которая, по мнению исследователя, не представляет риска для безопасности, например выпадение волос, периферическая нейротоксичность 2 степени и т. д.);
• метастазы в центральную нервную систему или менингеальные метастазы с клиническими симптомами или другие доказательства того, что метастазы в центральную нервную систему или менингеальные метастазы субъекта не контролируются, и исследователь считает, что это не подходит для включения;
• Перфорация желудочно-кишечного тракта, абдоминальный свищ или внутрибрюшной абсцесс произошли в течение 6 месяцев до первой дозы ИЛП; или исследователь установил, что существуют факторы высокого риска образования перфорации/свища полостного органа (такие как опухолевая инфильтрация в наружном слое стенки полости); воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит;
• Невозможно принимать внутрь или существуют состояния, которые, по мнению исследователей, серьезно влияют на всасывание в желудочно-кишечном тракте, такие как дисфагия, тошнота и рвота, которые трудно контролировать, кишечная непроходимость и обструкция выходного отверстия желудка;
• Иметь активную инфекцию за 1 неделю до первой дозы ИЛП и в настоящее время нуждаться в системном противоинфекционном лечении;
• ВИЧ-инфекция, активная инфекция ВГВ (ДНК ВГВ превышает ВГН), активная инфекция ВГС (РНК ВГС превышает ВГН);
• Наличие в анамнезе серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:
• Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковая аритмия, требующая клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада II–III степени и т. д.;
• Тромбоэмболические явления, требующие терапевтической антикоагулянтной терапии, или пациенты с венозными фильтрами;
• В соответствии со стандартами Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) субъекты с сердечной недостаточностью III–IV степени;
• Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события 3 степени или выше развились в течение 6 месяцев до первого введения ИМП;
• Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление не может контролироваться при систолическом артериальном давлении <140 мм рт.ст. и диастолическом артериальном давлении <90 мм рт.ст. после стандартного антигипертензивного лечения);
• Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, применение любых известных сопутствующих препаратов или препаратов, которые могут удлинять интервал QT (подробности см. в Приложении 3);
• Выпот из третьего промежутка, который невозможно контролировать клинически, не подходит для включения в исследование по мнению исследователя;
• Известная история злоупотребления наркотиками;
• Субъекты с психическими расстройствами или плохой комплаентностью;
• Беременные или кормящие женщины;
• не переносит забор венозной крови;
• Известно, что у него аллергия на таблетки LM-061 или любой из его вспомогательных веществ;
• Имеет в анамнезе другие серьезные системные заболевания, по мнению исследователя, или другие причины не подходят для участия в исследовании.
• (Только комбинированные уровни эскалации) Известный анамнез непереносимости любой предшествующей терапии анти-PD-1/PD-L1 или CTLA-4;
• (Только комбинированные уровни эскалации) Известны случаи приема системных кортикостероидов (> 10 мг эквивалента преднизона в день) или других системных иммунодепрессантов (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и фактор некроза опухоли). агенты) в течение 2 недель до первого введения LM-061 и торипалимаба. Разрешено использование местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов;
• (Только комбинированные уровни эскалации) Иметь известное или предполагаемое аутоиммунное заболевание в анамнезе;
• (Только комбинированные уровни эскалации) Имеют в анамнезе первичный иммунодефицит;
• (Только комбинированные уровни эскалации) Субъекты из эндемичных районов будут специально обследованы на туберкулез. Субъекты с активным туберкулезом исключаются;
• (Только комбинированные уровни эскалации) История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал кортикостероидов или текущий пневмонит, или интерстициальное заболевание легких в анамнезе.