Studie von LM-061 bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Sich freiwillig zur Teilnahme an klinischen Studien melden, eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen und in der Lage sein, klinische Besuche und studienbezogene Verfahren einzuhalten;
• Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 75 Jahren (beide einschließlich), wenn sie die Einverständniserklärung unterzeichnen;
• Studienpopulation: die Probanden mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren, die durch Histologie oder Zytologie bestätigt wurden und bei denen die Standardbehandlung fehlgeschlagen ist oder die keine Standardbehandlung erhalten haben oder derzeit nicht für eine Standardbehandlung geeignet sind;
• ECOG-Score 0-1;
• Die geschätzte Überlebenszeit beträgt nicht weniger als 3 Monate;
• Die Funktionsfähigkeit von Knochenmarkreserve und Organen muss folgende Anforderungen erfüllen (ohne fortlaufende unterstützende Dauerbehandlung):
• Knochenmarkreserve: Neutrophilenzahl (NE#) ≥ 1,5 × 109/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 759 0 × 109/L; bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l und Hämoglobin (HGB) > 9,0 g/dl (keine Bluttransfusion oder Therapie mit hämatopoetisch stimulierenden Faktoren innerhalb von 14 Tagen);
• Gerinnungsfunktion: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) verlängert sich um ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und internationales Standardverhältnis (INR) ≤ 1,5;
• Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (bei Lebermetastasen ALT oder AST ≤ 5 × ULN);
• Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel, siehe Anhang 1) oder Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN; qualitatives Urinprotein ≤1+ oder qualitatives Urinprotein ≥2+, aber 24-Stunden-Urinprotein <1g;
• Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %; Das EKG ist grundsätzlich normal und das korrigierte QT-Intervall (QTcF) ≤ 450 ms bzw. 470 ms für Männer bzw. Frauen;
• Geeignete Probanden mit Fruchtbarkeit (männlich und weiblich) müssen zustimmen, mit ihren Partnern während des Versuchszeitraums und mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung zuverlässige Verhütungsmethoden (Hormon- oder Barrieremethode oder Abstinenz usw.) anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter (Definitionen siehe Anhang 2) Der Serum-Schwangerschaftstest der Testperson muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung negativ sein.

Ausschlusskriterien:

• Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, endokrine Therapie, Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie und andere Antitumorbehandlungen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Dosis erhalten haben, mit Ausnahme der folgenden Punkte:
• Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis von IMP verwendet haben;
• innerhalb von 2 Wochen vor der ersten IMP-Dosis oder 5 Halbwertszeiten des IMP (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) orales Fluorouracil und zielgerichtete niedermolekulare Medikamente verwendet haben;
• Kräutertherapie mit Antitumor-Indikationen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten IMP-Dosis angewendet haben;
• innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von IMP andere nicht zugelassene Medikamente oder Behandlungen für klinische Studien erhalten haben;
• sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Dosis einer größeren Organoperation (außer Biopsie) oder einem signifikanten Trauma oder invasiven zahnärztlichen Eingriffen (z.
• Schwere nicht heilende Wunden/Geschwüre/Knochenbrüche innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Dosis haben;
• Arzneimittel einnehmen (oder nicht mindestens 1 Woche vor der ersten IMP-Dosis abgesetzt werden können), von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 stark hemmen oder induzieren (Einzelheiten siehe Anhang 3);
• Der histopathologische Typ des Tumors ist Kopf-Hals- oder Lungen-Plattenepithelkarzinom oder andere Tumore mit Blutungsneigung, wie vom Untersucher beurteilt;
• Blutungsereignisse von Grad 3 oder höher traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten IMP-Dosis auf oder derzeit Blutungen ≥ Grad 2 oder Faktoren, die nach Einschätzung des Prüfarztes derzeit ein hohes Blutungsrisiko darstellen (z. B. aktives peptisches Ulkus oder Ösophagusvarizen);
• Die Nebenwirkungen früherer Antitumorbehandlungen haben sich noch nicht auf den CTCAE 5.0-Bewertungsgrad ≤ 1 erholt (mit Ausnahme der Toxizität, die vom Prüfarzt als kein Sicherheitsrisiko eingestuft wird, wie Haarausfall, periphere Neurotoxizität Grad 2 usw.);
• Metastasen des zentralen Nervensystems oder meningeale Metastasen mit klinischen Symptomen oder andere Anzeichen dafür, dass die Metastasen des zentralen Nervensystems oder meningeale Metastasen des Patienten nicht kontrolliert wurden und der Prüfarzt dies für ungeeignet für die Aufnahme hält;
• Gastrointestinale Perforation, Bauchfistel oder intraabdomineller Abszess traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten IMP-Dosis auf; oder der Prüfarzt hat festgestellt, dass es Hochrisikofaktoren für die Bildung einer Hohlraumorganperforation/-fistel gibt (z. B. Tumorinfiltration in der äußeren Wandschicht der Höhle); entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung;
• Kann nicht oral verabreicht werden, oder es gibt Zustände, die nach Einschätzung der Prüfärzte die Resorption des Magen-Darm-Trakts ernsthaft beeinträchtigen, wie z. B. Dysphagie, Übelkeit und Erbrechen, die schwer zu kontrollieren sind, Darmverschluss und Magenausgangsverschluss;
• 1 Woche vor der ersten IMP-Dosis eine aktive Infektion haben und derzeit eine systemische antiinfektiöse Behandlung benötigen;
• HIV-Infektion, aktive HBV-Infektion (HBV-DNA überschreitet ULN), aktive HCV-Infektion (HCV-RNA überschreitet ULN);
• Haben Sie eine Vorgeschichte von schweren kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Schwere Herzrhythmus- oder Überleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmie, die eine klinische Intervention erfordert, atrioventrikulärer Block Grad Ⅱ-Ⅲ usw.;
• Thromboembolische Ereignisse, die eine therapeutische Antikoagulation erfordern, oder Patienten mit venösen Filtern;
• Gemäß den Standards der New York Heart Association (NYHA) Patienten mit Herzinsuffizienz Grad III~IV;
• Akute Koronarsyndrome, dekompensierte Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse von Grad 3 oder höher traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung von IMP auf;
• Klinisch unkontrollierbarer Bluthochdruck (der Blutdruck kann bei einem systolischen Blutdruck < 140 mmHg und einem diastolischen Blutdruck < 90 mmHg nach einer antihypertensiven Standardbehandlung nicht kontrolliert werden);
• Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder Arrhythmie erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekannt sind oder das QT-Intervall verlängern können (Einzelheiten siehe Anhang 3);
• Der dritte, klinisch nicht beherrschbare Lückenerguss ist nach Einschätzung des Prüfarztes nicht zum Einschluss in die Studie geeignet;
• Bekannte Vorgeschichte von Drogenmissbrauch;
• Probanden mit psychischen Störungen oder schlechter Compliance;
• Frauen, die schwanger sind oder stillen;
• Kann keine venöse Blutentnahme tolerieren;
• Bekanntermaßen allergisch gegen LM-061-Tabletten oder einen ihrer Hilfsstoffe;
• Hat die Vorgeschichte anderer schwerwiegender systemischer Erkrankungen, die vom Prüfarzt beurteilt werden, oder andere Gründe, die für die Teilnahme an der Studie nicht geeignet sind.
• (Nur kombinierte Eskalationsstufen) Bekannte Vorgeschichte von Unverträglichkeit gegenüber einer früheren Anti-PD-1/PD-L1- oder CTLA-4-Therapie;
• (Nur kombinierte Eskalationsstufen) Es ist bekannt, dass es systemische Kortikosteroide (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder andere systemische immunsuppressive Medikamente einnimmt (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor Wirkstoffe) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Gabe von LM-061 und Toripalimab. Die Anwendung von topischen, okulären, intraartikulären, intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt;
• (Nur kombinierte Eskalationsstufen) eine bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung haben;
• (Nur kombinierte Eskalationsstufen) Vorgeschichte von primärer Immunschwäche;
• (Nur kombinierte Eskalationsstufen) Patienten aus endemischen Gebieten werden speziell auf Tuberkulose untersucht. Personen mit aktiver Tuberkulose sind ausgeschlossen;
• (Nur kombinierte Eskalationsstufen) Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Kortikosteroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.