Studium LM-061 u subjektů s pokročilými nádory

Kritéria pro zařazení:

• dobrovolně se zúčastnit klinického hodnocení, podepsat písemný informovaný souhlas a být schopen dodržovat klinické návštěvy a postupy související se studií;
• Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 až 75 let (oba včetně), když podepíší informovaný souhlas;
• Studovaná populace: jedinci s pokročilými maligními nádory potvrzenými histologií nebo cytologií, u kterých selhala standardní léčba nebo nemají žádnou standardní léčbu nebo nejsou v současné době vhodné pro standardní léčbu;
• skóre ECOG 0-1;
• Odhadovaná doba přežití není kratší než 3 měsíce;
• Funkce rezervy kostní dřeně a orgánů musí splňovat následující požadavky (bez průběžné kontinuální podpůrné léčby):
• Rezerva kostní dřeně: počet neutrofilů (NE#) ≥ 1,5 × 109/l, počet krevních destiček (PLT) ≥ 759 0 × 109/l; pro pacienty s hematologickými malignitami, počtem krevních destiček ≥ 75 × 109/l a hemoglobinem (HGB) > 9,0 g/dl (bez krevní transfuze nebo léčby hematopoetickým stimulujícím faktorem do 14 dnů);
• Koagulační funkce: aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) prodlužuje ≤ 1,5× horní hranici normy (ULN) a mezinárodní standardní poměr (INR) ≤ 1,5;
• Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5×ULN (pokud jsou jaterní metastázy, ALT nebo AST≤ 5×ULN);
• Funkce ledvin: Rychlost clearance kreatininu ≥50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce, viz Příloha 1) nebo sérový kreatinin ≤1,5×ULN; kvalitativní bílkovina v moči ≤1+ nebo kvalitativní bílkovina v moči ≥2+, ale bílkovina ve 24hodinové moči <1g;
• Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %; EKG je v zásadě normální a korigovaný QT interval (QTcF) ≤ 450 ms a 470 ms pro muže a ženy;
• Způsobilé subjekty s plodností (muž a žena) musí souhlasit s používáním spolehlivých antikoncepčních metod (hormonální nebo bariérová metoda nebo abstinence atd.) se svými partnery během zkušebního období a alespoň 3 měsíce po posledním podání; ženy ve fertilním věku (definice viz Příloha 2) Sérový těhotenský test subjektu musí být negativní do 7 dnů před prvním podáním.

Kritéria vyloučení:

• Absolvoval(a) chemoterapii, radioterapii, biologickou terapii, endokrinní terapii, terapii inhibitory imunitního kontrolního bodu a další protinádorovou léčbu během 4 týdnů před první dávkou IMP, s výjimkou následujících položek:
• užili nitrosomočovinu nebo mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou IMP;
• Užili jste perorální fluorouracil a léky cílené na malé molekuly během 2 týdnů před první dávkou IMP nebo 5 poločasů IMP (podle toho, co je delší);
• Použili bylinnou terapii s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před první dávkou IMP;
• dostávali jiné neschválené léky nebo léčebné postupy během 4 týdnů před první dávkou IMP;
• podstoupili velký chirurgický zákrok na orgánu (kromě biopsie) nebo měli významné trauma nebo invazivní stomatologické výkony (jako je extrakce zubu, zubní implantát) během 4 týdnů před první dávkou IMP nebo vyžadovali elektivní chirurgický zákrok během zkušebního období;
• mít vážné nehojitelné rány/vředy/zlomeniny kostí během 4 týdnů před první dávkou IMP;
• Užíváte (nebo je nelze přerušit alespoň 1 týden před první dávkou IMP) jakýkoli lék, o kterém je známo, že silně inhibuje nebo indukuje CYP3A4 (podrobnosti viz Příloha 3);
• Histopatologickým typem nádoru je spinocelulární karcinom hlavy a krku nebo plic nebo jiné nádory se sklonem ke krvácení podle posouzení zkoušejícího;
• Krvácení stupně 3 nebo vyššího se objevilo během 6 měsíců před první dávkou IMP nebo v současnosti krvácení ≥2. stupně nebo faktory, které zkoušející v současnosti posoudil jako vysoké riziko krvácení (jako je aktivní peptický vřed nebo jícnové varixy);
• Nežádoucí reakce předchozí protinádorové léčby se dosud nezotavily na hodnocení stupně CTCAE 5.0 ≤1 (s výjimkou toxicity, u které výzkumník usoudil, že nemá žádné bezpečnostní riziko, jako je vypadávání vlasů, periferní neurotoxicita 2. stupně atd.);
• metastázy centrálního nervového systému nebo meningeální metastázy s klinickými symptomy nebo jinými důkazy, že metastázy centrálního nervového systému nebo meningeální metastázy subjektu nebyly kontrolovány a zkoušející soudí, že jsou nevhodné pro zahrnutí;
• Gastrointestinální perforace, břišní píštěl nebo intraabdominální absces se objevily během 6 měsíců před první dávkou IMP; nebo výzkumník určil, že existují vysoce rizikové faktory pro tvorbu dutinové orgánové perforace/píštěle (jako je infiltrace nádoru v dutině Vnější vrstva stěny); zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida;
• Nelze podávat perorálně nebo existují stavy, které výzkumníci usoudili, že vážně ovlivňují absorpci gastrointestinálního traktu, jako je dysfagie, nauzea a zvracení, které je obtížné kontrolovat, střevní obstrukce a obstrukce vývodu žaludku;
• mít aktivní infekci 1 týden před první dávkou IMP a v současnosti potřebuje systémovou protiinfekční léčbu;
• HIV infekce, aktivní infekce HBV (HBV DNA přesahuje ULN), aktivní HCV infekce (HCV RNA přesahuje ULN);
• Máte v anamnéze vážná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na:
• Závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako je ventrikulární arytmie, která vyžaduje klinickou intervenci, atrioventrikulární blokáda stupně Ⅱ-Ⅲ atd.;
• Tromboembolické příhody vyžadující terapeutickou antikoagulaci nebo subjekty s žilními filtry;
• Podle standardů New York Heart Association (NYHA) subjekty se stupněm III~IV srdeční insuficience;
• Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody stupně 3 nebo vyšší se objevily během 6 měsíců před prvním podáním IMP;
• Klinicky nekontrolovatelná hypertenze (krevní tlak nelze kontrolovat při systolickém krevním tlaku <140 mmHg a diastolickém krevním tlaku <90 mmHg po standardní antihypertenzní léčbě);
• Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, užívání jakýchkoli souběžných léků, které jsou známé nebo mohou prodloužit QT interval (podrobnosti viz Příloha 3);
• Třetí mezerový výpotek, který nelze klinicky kontrolovat, není vhodný pro zařazení do studie posuzované zkoušejícím;
• Známá anamnéza zneužívání drog;
• Subjekty s duševními poruchami nebo špatnou compliance;
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
• Nemůže tolerovat odběr vzorků žilní krve;
• Je známo, že je alergický na tablety LM-061 nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek;
• Má anamnézu jiných závažných systémových onemocnění posouzených zkoušejícím nebo jiné důvody nejsou vhodné pro účast ve studii.
• （Pouze kombinované úrovně eskalace ) Známá anamnéza nesnášenlivosti jakékoli předchozí anti-PD-1/PD-L1 nebo CTLA-4 terapie;
• (Pouze kombinované úrovně eskalace) Je známo, že užívá systémové kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentů prednisonu denně) nebo jiné systémové imunosupresivní léky (včetně mimo jiné prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a protinádorového nekrotického faktoru látky) během 2 týdnů před první dávkou LM-061 a toripalimabu. Použití topických, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů je povoleno;
• (Pouze kombinované úrovně eskalace) Máte známou nebo předpokládanou anamnézu autoimunitní poruchy;
• (Pouze kombinované úrovně eskalace) Máte v anamnéze primární imunodeficienci;
• (Pouze kombinované úrovně eskalace) Subjekty z endemické oblasti budou konkrétně vyšetřeny na tuberkulózu. Subjekty s aktivní tuberkulózou jsou vyloučeny;
• (Pouze kombinované úrovně eskalace) Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala kortikosteroidy nebo současná pneumonitida, nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.