Studie van LM-061 bij proefpersonen in gevorderde tumoren

Inclusiecriteria:

• Vrijwilliger om deel te nemen aan klinische proeven, een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen en in staat te zijn om te voldoen aan klinische bezoeken en studiegerelateerde procedures;
• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 75 jaar oud (beiden inclusief) bij ondertekening van de geïnformeerde toestemming;
• Studiepopulatie: de proefpersonen met kwaadaardige tumoren in een gevorderd stadium bevestigd door histologie of cytologie, en bij wie de standaardbehandeling niet heeft gefaald, of die geen standaardbehandeling hebben, of momenteel niet geschikt zijn voor standaardbehandeling;
• ECOG-score 0-1;
• De geschatte overlevingstijd is niet minder dan 3 maanden;
• De functie van beenmergreserve en organen moet aan de volgende eisen voldoen (zonder voortdurende continue ondersteunende behandeling):
• Beenmergreserve: aantal neutrofielen (NE#) ≥ 1,5 × 109/l, aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 759 0 × 109/l; voor patiënten met hematologische maligniteiten, aantal bloedplaatjes ≥ 75 × 109/l en hemoglobine (HGB) > 9,0 g/dl (geen bloedtransfusie of hematopoëtische stimulerende factortherapie binnen 14 dagen);
• Stollingsfunctie: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) verlengt ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) en internationale standaardratio (INR) ≤ 1,5;
• Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5×ULN, alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN (als er levermetastase is, ALAT of ASAT≤ 5×ULN);
• Nierfunctie: creatinineklaring ≥ 50 ml/min (gebruikmakend van Cockcroft-Gault-formule, zie bijlage 1) of serumcreatinine ≤ 1,5×ULN; kwalitatief urine-eiwit ≤1+ of kwalitatief urine-eiwit ≥2+, maar 24-uurs urine-eiwit <1g;
• Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%; ECG is in wezen normaal en gecorrigeerd QT-interval (QTcF) ≤450 ms en 470 ms voor respectievelijk mannen en vrouwen;
• Geschikte proefpersonen met vruchtbaarheid (mannelijk en vrouwelijk) moeten ermee instemmen betrouwbare anticonceptiemethoden (hormonale of barrièremethode of onthouding, enz.) te gebruiken met hun partners tijdens de proefperiode en ten minste 3 maanden na de laatste toediening; vrouwen in de vruchtbare leeftijd (Zie bijlage 2 voor definities) De serumzwangerschapstest van de proefpersoon moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening negatief zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, endocriene therapie, immuuncheckpointremmertherapie en andere antitumorbehandelingen hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis IMP, met uitzondering van de volgende items:
• Nitrosoureum of Mitomycine C hebben gebruikt binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis IMP;
• Orale fluorouracil en op kleine moleculen gerichte geneesmiddelen hebben gebruikt binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis IMP of 5 halfwaardetijden van de IMP (afhankelijk van welke langer is);
• Kruidentherapie hebben gebruikt met antitumorindicaties binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis IMP;
• Andere niet-goedgekeurde geneesmiddelen of behandelingen voor klinische proeven hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis IMP;
• U heeft een grote orgaanoperatie ondergaan (exclusief biopsie) of u heeft een aanzienlijk trauma of invasieve tandheelkundige ingreep ondergaan (zoals het trekken van tanden of een tandimplantaat) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis IMP, of u heeft een electieve operatie ondergaan tijdens de proefperiode.
• Ernstige ongeneeslijke wonden/zweren/botbreuken hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis IMP;
• Neemt (of kan niet worden gestopt ten minste 1 week voorafgaand aan de eerste dosis IMP) een geneesmiddel waarvan bekend is dat het CYP3A4 sterk remt of induceert (zie bijlage 3 voor details);
• Het histopathologische type van de tumor is hoofd-hals- of longplaveiselcelcarcinoom, of andere tumoren met neiging tot bloeden, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
• Bloedingen van graad 3 of hoger traden op binnen 6 maanden vóór de eerste dosis IMP of momenteel bloedingen van ≥ graad 2 of factoren waarvan de onderzoeker oordeelt dat ze een hoog bloedingsrisico hebben (zoals actieve maagzweer of slokdarmvarices);
• De bijwerkingen van eerdere antitumorbehandelingen zijn nog niet hersteld tot CTCAE 5.0-graadevaluatie ≤1 (behalve voor toxiciteit die volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico inhoudt, zoals haaruitval, graad 2 perifere neurotoxiciteit, enz.);
• Metastase van het centrale zenuwstelsel of meningeale metastase met klinische symptomen, of ander bewijs dat de metastase van het centrale zenuwstelsel of de meningeale metastase van de proefpersoon niet onder controle is, en de onderzoeker oordeelt dat het ongeschikt is voor opname;
• Gastro-intestinale perforatie, abdominale fistel of intra-abdominaal abces trad op binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het IMP; of de onderzoeker heeft vastgesteld dat er risicofactoren zijn voor de vorming van holte-orgaanperforatie/fistel (zoals tumorinfiltratie in de holte Buitenste laag van de wand); inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis;
• Kan niet oraal worden gedoseerd, of er zijn aandoeningen waarvan de onderzoekers hebben vastgesteld dat ze de absorptie van het maagdarmkanaal ernstig beïnvloeden, zoals dysfagie, misselijkheid en braken die moeilijk onder controle te krijgen zijn, darmobstructie en obstructie van de maaguitgang;
• Een actieve infectie hebben 1 week voor de eerste dosis IMP en momenteel een systemische anti-infectieuze behandeling nodig hebben;
• HIV-infectie, actieve HBV-infectie (HBV-DNA overschrijdt de ULN), actieve HCV-infectie (HCV-RNA overschrijdt de ULN);
• Een voorgeschiedenis hebben van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:
• Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmie die klinische interventie vereist, graad Ⅱ-Ⅲ atrioventriculair blok, enz.;
• Trombo-embolische voorvallen die therapeutische antistolling vereisen, of personen met veneuze filters;
• Volgens de normen van de New York Heart Association (NYHA), proefpersonen met graad III~IV hartinsufficiëntie;
• Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte of andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen van graad 3 of hoger traden op binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van IMP;
• Klinisch oncontroleerbare hypertensie (bloeddruk kan niet onder controle worden gehouden bij systolische bloeddruk <140 mmHg en diastolische bloeddruk <90 mmHg na standaard antihypertensieve behandeling);
• Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmie verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, gebruik van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen waarvan bekend is of die het QT-interval kunnen verlengen (zie bijlage 3 voor details);
• De derde gap-effusie die niet klinisch kan worden gecontroleerd, is niet geschikt voor opname in de studie, beoordeeld door de onderzoeker;
• Bekende geschiedenis van drugsmisbruik;
• Proefpersonen met psychische stoornissen of slechte therapietrouw;
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
• Kan geen veneuze bloedafname tolereren;
• Bekend als allergisch voor LM-061-tabletten of een van de hulpstoffen;
• Heeft een voorgeschiedenis van andere ernstige systemische ziekten, beoordeeld door de onderzoeker, of andere redenen zijn niet geschikt voor deelname aan het onderzoek.
• (Alleen gecombineerde escalatieniveaus) Bekende voorgeschiedenis van ondraaglijkheid voor eerdere anti-PD-1/PD-L1- of CTLA-4-therapie;
• (Alleen gecombineerde escalatieniveaus) Bekend om systemische corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere systemische immunosuppressieve medicatie te gebruiken (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosering van LM-061 en toripalimab. Het gebruik van topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden is toegestaan;
• (Alleen gecombineerde escalatieniveaus) Een bekende of vermoede voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte hebben;
• (Alleen gecombineerde escalatieniveaus) Een voorgeschiedenis hebben van primaire immunodeficiëntie;
• (Alleen gecombineerde escalatieniveaus) Proefpersonen uit endemisch gebied zullen specifiek worden gescreend op tuberculose. Proefpersonen met actieve tuberculose zijn uitgesloten;
• (Alleen gecombineerde escalatieniveaus) Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor corticosteroïden nodig waren of huidige pneumonitis, of voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.