Estudio de LM-061 en Sujetos en Tumores Avanzados

Criterios de inclusión:

• Ofrecerse como voluntario para participar en un ensayo clínico, firmar un formulario de consentimiento informado por escrito y poder cumplir con las visitas clínicas y los procedimientos relacionados con el estudio;
• Sujetos masculinos o femeninos de 18 a 75 años (ambos inclusive) al momento de firmar el consentimiento informado;
• Población de estudio: los sujetos con tumores malignos avanzados confirmados por histología o citología, y han fallado al tratamiento estándar, o no tienen tratamiento estándar, o no son aptos para el tratamiento estándar en la actualidad;
• puntuación ECOG 0-1;
• El tiempo estimado de supervivencia no es inferior a 3 meses;
• La reserva funcional de la médula ósea y los órganos deben cumplir los siguientes requisitos (sin tratamiento de apoyo continuo en curso):
• Reserva de médula ósea: recuento de neutrófilos (NE#) ≥ 1,5×109/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 759 0 ×109/L; para pacientes con neoplasias malignas hematológicas, recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L y hemoglobina (HGB) > 9,0 g/dL (sin transfusión de sangre o terapia con factor estimulante hematopoyético dentro de los 14 días);
• Función de coagulación: prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y relación estándar internacional (INR) ≤ 1,5;
• Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×LSN, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5×LSN (si hay metástasis hepática, ALT o AST≤ 5×LSN);
• Función renal: Tasa de aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault, consulte el Apéndice 1) o creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN; proteína cualitativa en orina ≤1+ o proteína cualitativa en orina ≥2+, pero proteína en orina de 24 horas <1g;
• Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%; El ECG es básicamente normal y el intervalo QT corregido (QTcF) ≤450 ms y 470 ms para hombres y mujeres, respectivamente;
• Los sujetos elegibles con fertilidad (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos confiables (método hormonal o de barrera o abstinencia, etc.) con sus parejas durante el período de prueba y al menos 3 meses después de la última administración; mujeres en edad fértil (consulte el Apéndice 2 para conocer las definiciones) La prueba de embarazo en suero del sujeto debe ser negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración.

Criterio de exclusión:

• Haber recibido quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, terapia con inhibidores del punto de control inmunitario y otros tratamientos antitumorales dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de IMP, excepto por los siguientes elementos:
• Haber usado nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis de IMP;
• Haber usado fluorouracilo oral y fármacos dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de IMP o 5 semividas de IMP (lo que sea más largo);
• Haber usado terapia a base de hierbas con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de IMP;
• Haber recibido otros medicamentos o tratamientos de ensayos clínicos no aprobados dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de IMP;
• Haberse sometido a una cirugía mayor de órganos (excluida la biopsia) o haber tenido un trauma significativo o procedimientos dentales invasivos (como extracción dental, implante dental) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de IMP, o cirugía electiva requerida durante el período de prueba;
• Tiene heridas/úlceras/fracturas óseas graves que no cicatrizan en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de IMP;
• Está tomando (o no puede suspenderlo al menos 1 semana antes de la primera dosis de IMP) cualquier fármaco que inhiba o induzca fuertemente el CYP3A4 (consulte el Apéndice 3 para obtener más información);
• El tipo histopatológico del tumor es carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello o de pulmón, u otros tumores con tendencia hemorrágica a juicio del investigador;
• Los eventos hemorrágicos de grado 3 o superior ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de IMP o sangrado actualmente ≥ grado 2 o factores que el investigador consideró que tienen un alto riesgo de sangrado (como úlcera péptica activa o várices esofágicas) en la actualidad;
• Las reacciones adversas de tratamientos antitumorales previos aún no se han recuperado a la evaluación de grado ≤1 de CTCAE 5.0 (excepto la toxicidad que el investigador juzga que no tiene riesgo de seguridad, como pérdida de cabello, neurotoxicidad periférica de grado 2, etc.);
• Metástasis en el sistema nervioso central o metástasis meníngea con síntomas clínicos, u otra evidencia de que la metástasis en el sistema nervioso central o la metástasis meníngea del sujeto no se ha controlado, y el investigador considera que no es adecuado para su inclusión;
• Se produjo perforación gastrointestinal, fístula abdominal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de IMP; o el investigador ha determinado que existen factores de alto riesgo para la formación de una perforación/fístula de un órgano de la cavidad (como la infiltración tumoral en la capa exterior de la pared de la cavidad); enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis;
• No se puede dosificar por vía oral, o hay condiciones que los investigadores han juzgado que afectan seriamente la absorción del tracto gastrointestinal, como disfagia, náuseas y vómitos que son difíciles de controlar, obstrucción intestinal y obstrucción de la salida gástrica;
• Tiene infección activa 1 semana antes de la primera dosis de IMP y actualmente necesita tratamiento antiinfeccioso sistémico;
• Infección por VIH, infección activa por VHB (el ADN del VHB supera el ULN), infección activa por el VHC (el ARN del VHC supera el ULN);
• Tener antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluidas, entre otras, las siguientes:
• Alteraciones graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmia ventricular que requiere intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado Ⅱ-Ⅲ, etc.;
• Eventos tromboembólicos que requieran anticoagulación terapéutica, o sujetos con filtros venosos;
• De acuerdo con los estándares de la New York Heart Association (NYHA), los sujetos con insuficiencia cardíaca de grado III~IV;
• Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o superior ocurridos dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración de IMP;
• Hipertensión clínicamente incontrolable (la presión arterial no se puede controlar con una presión arterial sistólica <140 mmHg y una presión arterial diastólica <90 mmHg después del tratamiento antihipertensivo estándar);
• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, uso de cualquier fármaco concomitante que se sepa o pueda prolongar el intervalo QT (consulte el Apéndice 3 para obtener más detalles);
• El derrame del tercer espacio que no puede controlarse clínicamente no es adecuado para su inclusión en el estudio a juicio del investigador;
• historial conocido de abuso de drogas;
• Sujetos con trastornos mentales o bajo cumplimiento;
• Mujeres que están embarazadas o amamantando;
• No puede tolerar el muestreo de sangre venosa;
• Se sabe que es alérgico a las tabletas de LM-061 o cualquiera de sus excipientes;
• Tiene antecedentes de otras enfermedades sistémicas graves a juicio del investigador, u otras razones por las que no es apto para participar en el estudio.
• （Niveles combinados de escalada únicamente) Historial conocido de intolerancia a cualquier terapia anterior anti-PD-1/PD-L1 o CTLA-4;
• (Solo niveles combinados de escalada) Se sabe que toma corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y factor de necrosis antitumoral agentes) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de LM-061 y toripalimab. Se permite el uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios;
• (Niveles de escalada combinados solamente) Tiene un historial conocido o sospechado de un trastorno autoinmune;
• (Niveles de escalada combinados únicamente) Tener antecedentes de inmunodeficiencia primaria;
• (Solo niveles combinados de escalada) Los sujetos del área endémica serán examinados específicamente para detectar tuberculosis. Se excluyen los sujetos con tuberculosis activa;
• (Solo niveles combinados de escalada) Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió corticosteroides o neumonitis actual, o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.