Étude du LM-061 chez des sujets atteints de tumeurs avancées

Critère d'intégration:

• Se porter volontaire pour participer à un essai clinique, signer un formulaire de consentement éclairé écrit et être en mesure de se conformer aux visites cliniques et aux procédures liées à l'étude ;
• Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 75 ans (les deux inclus) lorsqu'ils signent le consentement éclairé ;
• Population d'étude : les sujets atteints de tumeurs malignes avancées confirmées par histologie ou cytologie, et en échec du traitement standard, ou n'ayant pas de traitement standard, ou ne répondant pas actuellement au traitement standard ;
• Score ECOG 0-1 ;
• Le temps de survie estimé n'est pas inférieur à 3 mois;
• Le fonctionnement de la réserve de moelle osseuse et des organes doit répondre aux exigences suivantes (sans traitement de soutien continu en cours) :
• Réserve de moelle osseuse : Numération des neutrophiles (NE#) ≥ 1,5 × 109/L, numération plaquettaire (PLT) ≥ 759 0 × 109/L ; pour les patients atteints d'hémopathies malignes, numération plaquettaire ≥ 75 × 109/L et hémoglobine (HGB) > 9,0 g/dL (pas de transfusion sanguine ni de traitement par facteur de stimulation hématopoïétique dans les 14 jours) ;
• Fonction de coagulation : le temps de thromboplastine partielle activée (APTT) prolonge ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) et le rapport standard international (INR) ≤ 1,5 ;
• Fonction hépatique : bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (en cas de métastase hépatique, ALT ou AST ≤ 5 × LSN) ;
• Fonction rénale : taux de clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault, voir l'annexe 1) ou créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ; protéine urinaire qualitative ≤1+ ou protéine urinaire qualitative ≥2+, mais protéine urinaire de 24 heures <1g ;
• Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ; L'ECG est fondamentalement normal et l'intervalle QT corrigé (QTcF) ≤ 450 ms et 470 ms pour l'homme et la femme, respectivement ;
• Les sujets éligibles avec fertilité (homme et femme) doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives fiables (méthode hormonale ou barrière ou abstinence, etc.) avec leurs partenaires pendant la période d'essai et au moins 3 mois après la dernière administration ; femmes en âge de procréer (voir l'annexe 2 pour les définitions) Le test de grossesse sérique du sujet doit être négatif dans les 7 jours précédant la première administration.

Critère d'exclusion:

• Avoir reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une thérapie biologique, une hormonothérapie, un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire et d'autres traitements antitumoraux dans les 4 semaines précédant la première dose d'IMP, à l'exception des éléments suivants :
• Avoir utilisé de la nitrosourée ou de la mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose d'IMP ;
• Avoir utilisé du fluorouracile oral et des médicaments ciblés à petites molécules dans les 2 semaines précédant la première dose d'IMP ou 5 demi-vies d'IMP (selon la plus longue);
• Avoir utilisé une phytothérapie avec des indications anti-tumorales dans les 2 semaines précédant la première dose d'IMP ;
• Avoir reçu d'autres médicaments ou traitements d'essais cliniques non approuvés dans les 4 semaines précédant la première dose d'IMP ;
• Avoir subi une chirurgie d'un organe majeur (à l'exclusion d'une biopsie) ou avoir subi un traumatisme important ou des procédures dentaires invasives (telles qu'une extraction dentaire, un implant dentaire) dans les 4 semaines précédant la première dose d'IMP, ou avoir nécessité une intervention chirurgicale élective pendant la période d'essai ;
• Avoir de graves plaies/ulcères/fractures osseuses incurables dans les 4 semaines précédant la première dose d'IMP ;
• Prenez (ou ne pouvez pas arrêter au moins 1 semaine avant la première dose d'IMP) tout médicament connu pour inhiber ou induire fortement le CYP3A4 (voir l'annexe 3 pour plus de détails);
• Le type histopathologique de la tumeur est un carcinome épidermoïde de la tête et du cou ou du poumon, ou d'autres tumeurs à tendance hémorragique, à en juger par l'investigateur ;
• Des événements hémorragiques de grade 3 ou plus sont survenus dans les 6 mois précédant la première dose d'IMP ou des saignements actuellement ≥ grade 2 ou des facteurs jugés par l'investigateur comme présentant un risque élevé de saignement (tels qu'un ulcère peptique actif ou des varices œsophagiennes) à l'heure actuelle ;
• Les effets indésirables des traitements anti-tumoraux antérieurs n'ont pas encore récupéré à une évaluation de grade CTCAE 5.0 ≤1 (à l'exception de la toxicité jugée par l'investigateur comme ne présentant aucun risque pour la sécurité, telle que la chute des cheveux, la neurotoxicité périphérique de grade 2, etc.);
• Métastase du système nerveux central ou métastase méningée avec symptômes cliniques, ou autre preuve que la métastase du système nerveux central ou la métastase méningée du sujet n'a pas été contrôlée, et l'investigateur juge qu'elle ne convient pas à l'inclusion ;
• Une perforation gastro-intestinale, une fistule abdominale ou un abcès intra-abdominal sont survenus dans les 6 mois précédant la première dose de l'IMP ; ou l'investigateur a déterminé qu'il existe des facteurs à haut risque de formation de perforation/fistule d'organe de la cavité (tels que l'infiltration tumorale dans la cavité Couche externe de la paroi) ; une maladie intestinale inflammatoire (y compris la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn), une diverticulite, une cholécystite, une angiocholite ou une appendicite symptomatique ;
• Incapable d'être dosé par voie orale, ou il existe des conditions qui ont été jugées par les enquêteurs comme affectant gravement l'absorption du tractus gastro-intestinal, telles que la dysphagie, les nausées et les vomissements difficiles à contrôler, l'obstruction intestinale et l'obstruction de la sortie gastrique ;
• Avoir une infection active 1 semaine avant la première dose d'IMP et avoir actuellement besoin d'un traitement anti-infectieux systémique ;
• Infection par le VIH, infection active par le VHB (l'ADN du VHB dépasse la LSN), infection active par le VHC (l'ARN du VHC dépasse la LSN) ;
• Avoir des antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris, mais sans s'y limiter :
• Anomalies sévères du rythme cardiaque ou de la conduction, telles qu'une arythmie ventriculaire nécessitant une intervention clinique, un bloc auriculo-ventriculaire de grade Ⅱ-Ⅲ, etc. ;
• Evénements thromboemboliques nécessitant une anticoagulation thérapeutique, ou sujets porteurs de filtres veineux ;
• Selon les normes de la New York Heart Association (NYHA), les sujets atteints d'insuffisance cardiaque de grade III ~ IV ;
• Un syndrome coronarien aigu, une insuffisance cardiaque congestive, une dissection aortique, un accident vasculaire cérébral ou d'autres événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires de grade 3 ou plus sont survenus dans les 6 mois précédant la première administration d'IMP ;
• Hypertension cliniquement incontrôlable (la pression artérielle ne peut pas être contrôlée à une pression artérielle systolique <140 mmHg et une pression artérielle diastolique <90 mmHg après un traitement antihypertenseur standard) ;
• Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'arythmie, comme l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome congénital du QT long, l'utilisation concomitante de médicaments connus ou susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir l'annexe 3 pour plus de détails) ;
• L'épanchement du troisième trou qui ne peut pas être contrôlé cliniquement ne convient pas à l'inclusion dans l'étude jugée par l'investigateur ;
• Antécédents connus de toxicomanie ;
• Sujets souffrant de troubles mentaux ou d'une mauvaise observance ;
• Les femmes enceintes ou qui allaitent ;
• Ne tolère pas le prélèvement de sang veineux ;
• Connu pour être allergique aux comprimés LM-061 ou à l'un de ses excipients ;
• A des antécédents d'autres maladies systémiques graves jugées par l'investigateur, ou d'autres raisons ne conviennent pas pour participer à l'étude.
• (Niveaux d'escalade combinés uniquement) Antécédents connus d'intolérance à tout traitement antérieur anti-PD-1/PD-L1 ou CTLA-4 ;
• (Niveaux d'escalade combinés uniquement) Connu pour prendre des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et le facteur de nécrose tumorale agents) dans les 2 semaines précédant la première dose de LM-061 et de toripalimab. L'utilisation de corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation est autorisée ;
• (Niveaux d'escalade combinés uniquement) Avoir des antécédents connus ou suspectés d'une maladie auto-immune ;
• (Niveaux d'escalade combinés uniquement) Avoir des antécédents d'immunodéficience primaire ;
• (Niveaux d'escalade combinés uniquement) Les sujets de la zone d'endémie feront l'objet d'un dépistage spécifique de la tuberculose. Les sujets atteints de tuberculose active sont exclus ;
• (Niveaux d'escalade combinés uniquement) Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des corticostéroïdes ou pneumopathie en cours, ou antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.