Studie av LM-061 i emner i avanserte svulster

Inklusjonskriterier:

• Meld deg frivillig til å delta i klinisk utprøving, signere et skriftlig informert samtykkeskjema, og være i stand til å overholde kliniske besøk og studierelaterte prosedyrer;
• Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner 18 til 75 år gamle (begge inkludert) når de signerer det informerte samtykket;
• Studiepopulasjon: forsøkspersonene med avanserte ondartede svulster bekreftet av histologi eller cytologi, og har mislykket standardbehandling, eller har ingen standardbehandling, eller ikke egnet for standardbehandling for tiden;
• ECOG-score 0-1;
• Estimert overlevelsestid er ikke mindre enn 3 måneder;
• Funksjonelle benmargsreserver og organer må oppfylle følgende krav (uten pågående kontinuerlig støttende behandling):
• Benmargsreserve: Nøytrofiltall (NE#) ≥ 1,5×109/L, antall blodplater (PLT) ≥ 759 0 ×109/L; for pasienter med hematologiske maligniteter, blodplatetall ≥ 75 × 109/L og hemoglobin (HGB) > 9,0 g/dL (ingen blodoverføring eller behandling med hematopoetisk stimulerende faktor innen 14 dager);
• Koagulasjonsfunksjon: aktivert partiell tromboplastintid (APTT) forlenger ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), og internasjonal standardforhold (INR) ≤ 1,5;
• Leverfunksjon: total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN (hvis det er levermetastaser, ALT eller AST≤ 5×ULN);
• Nyrefunksjon: Kreatininclearance rate ≥50 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault formel, se vedlegg 1) eller serumkreatinin ≤1,5×ULN; kvalitativt urinprotein ≤1+ eller kvalitativt urinprotein ≥2+, men 24-timers urinprotein <1g;
• Hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %; EKG er i utgangspunktet normalt, og korrigert QT-intervall (QTcF) ≤450 ms og 470 ms for henholdsvis menn og kvinner;
• Kvalifiserte forsøkspersoner med fertilitet (mann og kvinne) må samtykke i å bruke pålitelige prevensjonsmetoder (hormonell eller barrieremetode eller avholdenhet, etc.) med sine partnere i løpet av prøveperioden og minst 3 måneder etter siste administrering; kvinner i fertil alder (Se vedlegg 2 for definisjoner) Personens serumgraviditetstest må være negativ innen 7 dager før første administrasjon.

Ekskluderingskriterier:

• Har mottatt kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, immunkontrollpunkthemmerbehandling og andre antitumorbehandlinger innen 4 uker før første dose IMP, med unntak av følgende elementer:
• Har brukt nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før første dose IMP;
• Har brukt orale fluorouracil og småmolekylære legemidler innen 2 uker før første dose av IMP eller 5 halveringstider av IMP (avhengig av hva som er lengst);
• Har brukt urtebehandling med antitumorindikasjoner innen 2 uker før første dose IMP;
• Har mottatt andre ikke-godkjente legemidler eller behandlinger innen 4 uker før første dose IMP;
• Har gjennomgått større organkirurgi (unntatt biopsi) eller har hatt betydelige traumer eller invasive tannprosedyrer (som tannekstraksjon, tannimplantat) innen 4 uker før første dose av IMP, eller krevd elektiv kirurgi i løpet av prøveperioden;
• Har alvorlige uhelbrede sår/sår/benbrudd innen 4 uker før første dose IMP;
• tar (eller kan ikke stoppes minst 1 uke før første dose av IMP) et legemiddel som er kjent for å sterkt hemme eller indusere CYP3A4 (se vedlegg 3 for detaljer);
• Den histopatologiske typen av svulsten er hode- og hals- eller lungeplateepitelkarsinom, eller andre svulster med blødningstendens som bedømt av etterforskeren;
• Blødningshendelser av grad 3 eller høyere oppstod innen 6 måneder før den første dosen av IMP eller for øyeblikket ≥grad 2 blødning eller faktorer som av utforskeren vurderes å ha høy risiko for blødning (som aktivt magesår eller esophageal varices) for tiden;
• Bivirkningene fra tidligere antitumorbehandlinger har ennå ikke kommet seg tilbake til CTCAE 5.0-gradevaluering ≤1 (bortsett fra toksisitet som av utforskeren er vurdert til å ikke ha noen sikkerhetsrisiko, som hårtap, grad 2 perifer nevrotoksisitet, etc.);
• Sentralnervesystemmetastase eller meningeal metastaser med kliniske symptomer, eller andre bevis på at forsøkspersonens sentralnervesystemmetastase eller meningealmetastase ikke er kontrollert, og etterforskeren vurderer det som uegnet for inklusjon;
• Gastrointestinal perforering, abdominal fistel eller intraabdominal abscess oppstod innen 6 måneder før den første dosen av IMP; eller etterforskeren har fastslått at det er høyrisikofaktorer for dannelse av hulromsorganperforering/fistel (som tumorinfiltrasjon i hulrommet Ytre lag av veggen); inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse;
• Kan ikke doseres oralt, eller det er tilstander som av etterforskerne har blitt vurdert til å påvirke absorpsjonen av mage-tarmkanalen alvorlig, slik som dysfagi, kvalme og oppkast som er vanskelig å kontrollere, tarmobstruksjon og obstruksjon av mageutløpet;
• Har aktiv infeksjon 1 uke før første dose IMP og trenger for tiden systemisk anti-infeksjonsbehandling;
• HIV-infeksjon, aktiv HBV-infeksjon (HBV-DNA overskrider ULN), aktiv HCV-infeksjon (HCV-RNA overskrider ULN);
• Har en historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til:
• Alvorlige hjerterytme- eller ledningsavvik, slik som ventrikulær arytmi som krever klinisk intervensjon, grad Ⅱ-Ⅲ atrioventrikulær blokkering, etc.;
• Tromboemboliske hendelser som krever terapeutisk antikoagulasjon, eller personer med venefiltre;
• I henhold til New York Heart Association (NYHA) standarder, forsøkspersoner med grad III~IV hjerteinsuffisiens;
• Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aortadisseksjon, slag eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser av grad 3 eller høyere oppstod innen 6 måneder før første administrasjon av IMP;
• Klinisk ukontrollerbar hypertensjon (blodtrykket kan ikke kontrolleres ved systolisk blodtrykk <140 mmHg og diastolisk blodtrykk <90 mmHg etter standard antihypertensiv behandling);
• Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller arytmi, slik som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, bruk av samtidig medikamenter som er kjent eller kan forlenge QT-intervallet (se vedlegg 3 for detaljer);
• Den tredje gapeffusjonen som ikke kan kontrolleres klinisk er ikke egnet for inkludering i studien vurdert av etterforskeren;
• Kjent historie med narkotikamisbruk;
• Personer med psykiske lidelser eller dårlig etterlevelse;
• Kvinner som er gravide eller ammer;
• Kan ikke tolerere venøs blodprøvetaking;
• Kjent for å være allergisk mot LM-061 tabletter eller noen av dets hjelpestoffer;
• Har en historie med andre alvorlige systemiske sykdommer vurdert av etterforskeren, eller andre årsaker er ikke egnet for å delta i studien.
• (Kun kombinasjonseskaleringsnivåer) Kjent historie med utålelig for noen tidligere anti-PD-1/PD-L1- eller CTLA-4-behandling;
• (Kun kombinasjonseskaleringsnivåer) Kjent for å ta systemiske kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, og antitumorid-faktor midler) innen 2 uker før første dosering av LM-061 og toripalimab. Bruk av topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider er tillatt;
• (Kun kombinasjonseskaleringsnivåer) Har en kjent eller mistenkt historie med en autoimmun lidelse;
• (Kun kombinasjonseskaleringsnivåer) Har en historie med primær immunsvikt;
• (Kun kombinasjonseskaleringsnivåer) Personer fra endemisk område vil bli spesifikt screenet for tuberkulose. Personer med aktiv tuberkulose er ekskludert;
• (Kun kombinasjonseskaleringsnivåer) Anamnese med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde kortikosteroider eller nåværende pneumonitt, eller historie med interstitiell lungesykdom.