Az LM-061 vizsgálata előrehaladott daganatokban szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

• Önkéntesen részt vesz a klinikai vizsgálatban, aláír egy írásos beleegyező nyilatkozatot, és képes lesz megfelelni a klinikai látogatásoknak és a tanulmányokkal kapcsolatos eljárásoknak;
• 18 és 75 év közötti férfi vagy női alanyok (mindkettő), ha aláírják a beleegyező nyilatkozatot;
• Vizsgálati populáció: a szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott rosszindulatú daganatos alanyok, akiknél a standard kezelés sikertelen volt, vagy nem részesültek standard kezelésben, vagy jelenleg nem alkalmasak standard kezelésre;
• ECOG pontszám 0-1;
• A becsült túlélési idő nem kevesebb, mint 3 hónap;
• A csontvelő-tartalék és a szervek működésének meg kell felelnie az alábbi követelményeknek (folyamatos szupportív kezelés nélkül):
• Csontvelő tartalék: Neutrophil szám (NE#) ≥ 1,5×109/L, thrombocytaszám (PLT) ≥ 759 0 × 109/L; rosszindulatú hematológiai betegségben szenvedő betegeknél, a vérlemezkeszám ≥ 75 × 109/l és a hemoglobin (HGB) > 9,0 g/dl (14 napon belül nincs vérátömlesztés vagy hematopoietikus stimuláló faktor terápia);
• Alvadási funkció: az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5-szer meghosszabbítja a normál felső határát (ULN), és a nemzetközi standard arány (INR) ≤ 1,5;
• Májfunkció: teljes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN (ha van májmetasztázis, ALT vagy AST ≤ 5 × ULN);
• Vesefunkció: Kreatinin-clearance ≥50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet alapján, lásd 1. függelék) vagy szérum kreatinin ≤1,5×ULN; minőségi vizeletfehérje ≤1+ vagy kvalitatív vizeletfehérje ≥2+, de 24 órás vizeletfehérje <1g;
• Szívműködés: bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%; Az EKG alapvetően normális, és a korrigált QT-intervallum (QTcF) ≤450 ms, illetve 470 ms férfiaknál és nőknél;
• A termékenységgel rendelkező (férfi és női) alkalmas alanyoknak meg kell állapodniuk abban, hogy megbízható fogamzásgátló módszereket (hormonális vagy barrier módszer vagy absztinencia stb.) alkalmaznak partnereikkel a próbaidőszak alatt és legalább 3 hónappal az utolsó alkalmazás után; fogamzóképes korú nők (a definíciókat lásd a 2. függelékben) Az alany szérum terhességi tesztjének negatívnak kell lennie az első beadást megelőző 7 napon belül.

Kizárási kritériumok:

• kemoterápiában, sugárterápiában, biológiai terápiában, endokrin terápiában, immunkontrollpont gátló kezelésben és egyéb daganatellenes kezelésben részesült az IMP első adagját megelőző 4 héten belül, kivéve az alábbi tételeket:
• nitrozoureát vagy mitomicin C-t használt az IMP első adagja előtt 6 héten belül;
• orális fluorouracilt és kis molekulájú célzott gyógyszereket használt az IMP első adagja vagy az IMP 5 felezési idejének beadása előtt 2 héten belül (amelyik hosszabb);
• daganatellenes javallattal gyógynövényes terápiát alkalmazott az IMP első adagját megelőző 2 héten belül;
• más, nem jóváhagyott klinikai vizsgálati gyógyszert vagy kezelést kapott az IMP első adagját megelőző 4 héten belül;
• nagy szervműtéten esett át (kivéve a biopsziát), vagy jelentős traumán vagy invazív fogászati ​​beavatkozáson (például foghúzás, fogimplantátum) esett át az első IMP adagot megelőző 4 héten belül, vagy elektív műtétre volt szükség a próbaidőszak alatt;
• Súlyos, nem gyógyuló sebei/fekélyei/csonttörései vannak az IMP első adagját megelőző 4 héten belül;
• szed (vagy nem hagyható abba legalább 1 héttel az IMP első adagja előtt) olyan gyógyszert, amelyről ismert, hogy erősen gátolja vagy indukálja a CYP3A4-et (a részletekért lásd a 3. függeléket);
• A daganat kórszövettani típusa fej-nyaki vagy tüdő laphámsejtes karcinóma, vagy egyéb vérzésre hajlamos daganat a vizsgáló megítélése szerint;
• 3. fokozatú vagy annál magasabb fokozatú vérzéses események az IMP első adagja előtt 6 hónappal, vagy jelenleg 2. fokozatú vérzés, vagy olyan tényezők, amelyekről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy jelenleg magas a vérzés kockázata (például aktív peptikus fekély vagy nyelőcső visszér);
• A korábbi daganatellenes kezelések mellékhatásai még nem álltak helyre a CTCAE 5.0 fokozatú értékelés ≤1 értékére (kivéve a toxicitást, amelyet a vizsgáló úgy ítélt meg, hogy nincs biztonsági kockázata, például hajhullás, 2. fokozatú perifériás neurotoxicitás stb.);
• Központi idegrendszeri áttét vagy agyhártya-áttét klinikai tünetekkel, vagy egyéb bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az alany központi idegrendszeri áttétje vagy agyhártya-metasztázisa nem kontrollált, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy nem alkalmas a felvételre;
• Gasztrointesztinális perforáció, hasi fistula vagy intraabdominalis tályog fordult elő az IMP első adagja előtt 6 hónappal; vagy a vizsgáló megállapította, hogy magas kockázati tényezők állnak fenn az üregszervi perforáció/fisztula kialakulásában (például tumor infiltráció az üregben A fal külső rétege); gyulladásos bélbetegség (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás;
• Nem adható szájon át, vagy vannak olyan állapotok, amelyekről a vizsgálók úgy ítélték meg, hogy súlyosan befolyásolják a gyomor-bél traktus felszívódását, mint például dysphagia, hányinger és hányás, amelyeket nehéz ellenőrizni, bélelzáródás és gyomorkivezetési elzáródás;
• 1 héttel az IMP első adagja előtt aktív fertőzése van, és jelenleg szisztémás fertőzésellenes kezelésre van szüksége;
• HIV-fertőzés, aktív HBV-fertőzés (a HBV DNS meghaladja az ULN-t), aktív HCV-fertőzés (a HCV RNS meghaladja az ULN-t);
• Súlyos szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri betegségek kórelőzményében szerepel, beleértve, de nem kizárólagosan:
• Súlyos szívritmus- vagy vezetési rendellenességek, mint például klinikai beavatkozást igénylő kamrai aritmia, Ⅱ-Ⅲ fokozatú atrioventricularis blokk stb.;
• Terápiás véralvadásgátló kezelést igénylő tromboembóliás események vagy vénás szűrőkkel rendelkező alanyok;
• A New York Heart Association (NYHA) szabványai szerint a III-IV. fokozatú szívelégtelenségben szenvedők;
• Akut koszorúér-szindróma, pangásos szívelégtelenség, aorta disszekció, szélütés vagy egyéb, 3. vagy annál magasabb fokú kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris esemény fordult elő az IMP első beadását megelőző 6 hónapon belül;
• Klinikailag nem kontrollálható magas vérnyomás (a normál vérnyomáscsökkentő kezelést követően a vérnyomás <140 Hgmm szisztolés és <90 Hgmm diasztolés vérnyomás esetén nem szabályozható);
• Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás vagy az aritmia kockázatát, például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, bármely ismert vagy a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszer egyidejű alkalmazása (a részletekért lásd a 3. mellékletet);
• A harmadik, klinikailag nem kontrollálható rés-effúzió nem alkalmas a vizsgáló által megítélt vizsgálatba;
• A kábítószerrel való visszaélés ismert története;
• Mentális zavarokkal küzdő alanyok vagy nem megfelelő együttműködés;
• Terhes vagy szoptató nők;
• Nem tolerálható a vénás vérvétel;
• Ismert, hogy allergiás az LM-061 tablettára vagy bármely segédanyagára;
• A kórelőzményében más, a vizsgáló által megítélt súlyos szisztémás betegség szerepel, vagy egyéb okok miatt nem lehet részt venni a vizsgálatban.
• (Csak kombinált emelési szintek) Ismert, hogy a kórtörténet nem tolerálható bármely korábbi anti-PD-1/PD-L1 vagy CTLA-4 terápia esetén;
• (Csak kombinált emelési szintek esetén) Ismert, hogy szisztémás kortikoszteroidokat (napi 10 mg-os prednizon ekvivalens) vagy egyéb szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, dexametazont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomoridot és antituumorisz faktort) szed szerek) az LM-061 és a toripalimab első adagolását megelőző 2 héten belül. Helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett;
• (Csak kombinált eszkalációs szintek esetén) Autoimmun rendellenesség ismert vagy gyanított anamnézisében;
• (Csak kombinált fokozási szintek esetén) Előzetesen előfordult elsődleges immunhiány;
• (Csak kombinált eszkalációs szintek esetén) Az endémiás területről származó alanyokat kifejezetten tuberkulózisra szűrik. Az aktív tuberkulózisban szenvedő alanyok nem tartoznak ide;
• (Csak kombinált eszkalációs szintek esetén) Kortikoszteroid kezelést igénylő (nem fertőző) tüdőgyulladás a kórtörténetben, vagy jelenlegi tüdőgyulladás, vagy intersticiális tüdőbetegség a kórtörténetben.