Undersøgelse af LM-061 i emner i avancerede tumorer

Inklusionskriterier:

• Bliv frivillig til at deltage i kliniske forsøg, underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular og være i stand til at overholde kliniske besøg og undersøgelsesrelaterede procedurer;
• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner 18 til 75 år gamle (begge inklusive), når de underskriver det informerede samtykke;
• Undersøgelsespopulation: forsøgspersonerne med fremskredne maligne tumorer bekræftet af histologi eller cytologi, og som har fejlet standardbehandling, eller har ingen standardbehandling eller ikke er egnet til standardbehandling på nuværende tidspunkt;
• ECOG-score 0-1;
• Den estimerede overlevelsestid er ikke mindre end 3 måneder;
• Den funktionelle knoglemarvsreserve og organer skal opfylde følgende krav (uden løbende kontinuerlig understøttende behandling):
• Knoglemarvsreserve: Neutrofiltal (NE#) ≥ 1,5×109/L, blodpladetal (PLT) ≥ 759 0 ×109/L; for patienter med hæmatologiske maligniteter, blodpladetal ≥ 75 × 109/L og hæmoglobin (HGB) > 9,0 g/dL (ingen blodtransfusion eller behandling med hæmatopoietisk stimulerende faktor inden for 14 dage);
• Koagulationsfunktion: aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) forlænger ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), og international standardforhold (INR) ≤ 1,5;
• Leverfunktion: total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN (hvis der er levermetastaser, ALT eller AST≤ 5×ULN);
• Nyrefunktion: Kreatinin-clearance-hastighed ≥50 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formel, se appendiks 1) eller serumkreatinin ≤1,5×ULN; kvalitativt urinprotein ≤1+ eller kvalitativt urinprotein ≥2+, men 24-timers urinprotein <1g;
• Hjertefunktion: venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; EKG er grundlæggende normalt, og korrigeret QT-interval (QTcF) ≤450 ms og 470 ms for henholdsvis mænd og kvinder;
• Berettigede forsøgspersoner med fertilitet (mandlig og kvindelig) skal acceptere at bruge pålidelige svangerskabsforebyggende metoder (hormonel eller barrieremetode eller abstinens osv.) med deres partnere under forsøgsperioden og mindst 3 måneder efter den sidste administration; kvinder i den fødedygtige alder (Se bilag 2 for definitioner) Forsøgspersonens serumgraviditetstest skal være negativ inden for 7 dage før første administration.

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, immuncheckpoint-hæmmerbehandling og andre antitumorbehandlinger inden for 4 uger før første dosis IMP, bortset fra følgende punkter:
• Har brugt nitrosourea eller Mitomycin C inden for 6 uger før første dosis IMP;
• Har brugt oralt fluorouracil og små molekyle-målrettede lægemidler inden for 2 uger før første dosis af IMP eller 5 halveringstider af IMP (alt efter hvad der er længst);
• Har brugt urteterapi med anti-tumor indikationer inden for 2 uger før første dosis af IMP;
• Har modtaget andre ikke-godkendte lægemidler eller behandlinger i kliniske forsøg inden for 4 uger før første dosis af IMP;
• Har gennemgået større organkirurgi (eksklusive biopsi) eller har haft betydelige traumer eller invasive tandprocedurer (såsom tandudtrækning, tandimplantat) inden for 4 uger før første dosis af IMP, eller krævet elektiv kirurgi i forsøgsperioden;
• Har alvorlige uhelbare sår/sår/knoglebrud inden for 4 uger før første dosis IMP;
• Tager (eller kan ikke stoppes mindst 1 uge før første dosis af IMP) et lægemiddel, der vides at hæmme eller inducere CYP3A4 kraftigt (se bilag 3 for detaljer);
• Den histopatologiske type af tumoren er hoved- og hals- eller lungepladecellecarcinom eller andre tumorer med blødningstendens, som vurderet af investigator;
• Blødningshændelser af grad 3 eller derover forekom inden for 6 måneder før den første dosis af IMP eller aktuelt ≥grad 2 blødning eller faktorer vurderet af investigator til at have en høj risiko for blødning (såsom aktivt mavesår eller esophageal varicer) på nuværende tidspunkt;
• Bivirkningerne fra tidligere antitumorbehandlinger er endnu ikke nået til CTCAE 5.0-gradevaluering ≤1 (bortset fra toksicitet vurderet af investigator til ikke at have nogen sikkerhedsrisiko, såsom hårtab, grad 2 perifer neurotoksicitet osv.);
• Metastaser i centralnervesystemet eller meningeal metastaser med kliniske symptomer eller andre beviser på, at forsøgspersonens centralnervesystemmetastase eller meningealmetastase ikke er blevet kontrolleret, og investigator vurderer, at det er uegnet til inklusion;
• Gastrointestinal perforation, abdominal fistel eller intraabdominal absces forekom inden for 6 måneder før den første dosis af IMP; eller investigator har fastslået, at der er højrisikofaktorer for dannelsen af ​​hulrumsorganperforation/fistel (såsom tumorinfiltration i hulrummet Ydre lag af væggen); inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller appendicitis;
• Kan ikke doseres oralt, eller der er tilstande, som er blevet vurderet af efterforskerne til at påvirke absorptionen af ​​mave-tarmkanalen alvorligt, såsom dysfagi, kvalme og opkastninger, der er svære at kontrollere, tarmobstruktion og maveudløbsobstruktion;
• Har aktiv infektion 1 uge før den første dosis IMP og har i øjeblikket behov for systemisk anti-infektionsbehandling;
• HIV-infektion, aktiv HBV-infektion (HBV-DNA overstiger ULN), aktiv HCV-infektion (HCV-RNA overstiger ULN);
• Har en historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:
• Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulær arytmi, der kræver klinisk intervention, grad Ⅱ-Ⅲ atrioventrikulær blokering osv.;
• Tromboemboliske hændelser, der kræver terapeutisk antikoagulering, eller personer med venefiltre;
• Ifølge New York Heart Association (NYHA) standarder, forsøgspersoner med grad III~IV hjerteinsufficiens;
• Akut koronarsyndrom, kongestiv hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser af grad 3 eller derover forekom inden for 6 måneder før den første administration af IMP;
• Klinisk ukontrollerbar hypertension (blodtrykket kan ikke kontrolleres ved systolisk blodtryk <140 mmHg og diastolisk blodtryk <90 mmHg efter standard antihypertensiv behandling);
• Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmi, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, brug af samtidig medicin, som er kendt eller kan forlænge QT-intervallet (se appendiks 3 for detaljer);
• Den tredje gap effusion, som ikke kan kontrolleres klinisk, er ikke egnet til inklusion i undersøgelsen vurderet af investigator;
• Kendt historie med stofmisbrug;
• Personer med psykiske lidelser eller dårlig compliance;
• Kvinder, der er gravide eller ammer;
• Kan ikke tolerere venøs blodprøvetagning;
• Kendt for at være allergisk over for LM-061 tabletter eller nogen af ​​dets hjælpestoffer;
• Har en historie med andre alvorlige systemiske sygdomme vurderet af investigator, eller andre årsager er ikke egnede til at deltage i undersøgelsen.
• （Kun kombinationsoptrapningsniveauer ) Kendt historie med uacceptabel for enhver tidligere anti-PD-1/PD-L1- eller CTLA-4-behandling;
• (Kun kombinationsoptrapningsniveauer) Kendes for at tage systemiske kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, crosis-faktor, og thali-domorid midler) inden for 2 uger før den første dosering af LM-061 og toripalimab. Brug af topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider er tilladt;
• (Kun kombinationseskaleringsniveauer) Har en kendt eller mistænkt historie med en autoimmun lidelse;
• (Kun kombinationseskaleringsniveauer) Har en historie med primær immundefekt;
• (Kun kombinationsoptrapningsniveauer) Personer fra endemisk område vil blive specifikt screenet for tuberkulose. Personer med aktiv tuberkulose er udelukket;
• (Kun kombinationseskaleringsniveauer) Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede kortikosteroider eller aktuel pneumonitis, eller historie med interstitiel lungesygdom.