Studie av LM-061 i ämnen i avancerade tumörer

Inklusionskriterier:

• Volontär att delta i kliniska prövningar, underteckna ett skriftligt informerat samtycke och kunna följa kliniska besök och studierelaterade procedurer;
• Manliga eller kvinnliga försökspersoner 18 till 75 år gamla (båda inklusive) när de undertecknar det informerade samtycket;
• Studiepopulation: försökspersonerna med avancerade maligna tumörer bekräftade av histologi eller cytologi, och som har misslyckats med standardbehandling, eller har ingen standardbehandling, eller inte är lämpliga för standardbehandling för närvarande;
• ECOG-resultat 0-1;
• Den beräknade överlevnadstiden är inte mindre än 3 månader;
• Den funktionella benmärgsreserv och organ måste uppfylla följande krav (utan pågående kontinuerlig stödjande behandling):
• Benmärgsreserv: Neutrofilantal (NE#) ≥ 1,5×109/L, trombocytantal (PLT) ≥ 759 0 ×109/L; för patienter med hematologiska maligniteter, trombocytantal ≥ 75 × 109/L och hemoglobin (HGB) > 9,0 g/dL (ingen blodtransfusion eller behandling med hematopoetisk stimulerande faktor inom 14 dagar);
• Koagulationsfunktion: aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) förlänger ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) och internationell standardkvot (INR) ≤ 1,5;
• Leverfunktion: total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5×ULN (om det finns levermetastaser, ALT eller AST≤ 5×ULN);
• Njurfunktion: Kreatininclearance-hastighet ≥50 ml/min (med Cockcroft-Gault-formel, se bilaga 1) eller serumkreatinin ≤1,5×ULN; kvalitativt urinprotein ≤1+ eller kvalitativt urinprotein ≥2+, men 24-timmars urinprotein <1g;
• Hjärtfunktion: vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %; EKG är i princip normalt och korrigerat QT-intervall (QTcF) ≤450 ms och 470 ms för män respektive kvinnor;
• Berättigade försökspersoner med fertilitet (man och kvinna) måste gå med på att använda tillförlitliga preventivmetoder (hormonell eller barriärmetod eller abstinens, etc.) med sina partner under försöksperioden och minst 3 månader efter den senaste administreringen; kvinnor i fertil ålder (Se bilaga 2 för definitioner) Testpersonens serumgraviditetstest måste vara negativt inom 7 dagar före den första administreringen.

Exklusions kriterier:

• Har fått kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, immuncheckpoint-hämmare och andra antitumörbehandlingar inom 4 veckor före första dosen av IMP, med undantag för följande:
• Har använt nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor före första dosen av IMP;
• Har använt oralt fluorouracil och småmolekylära läkemedel inom 2 veckor före första dosen av IMP eller 5 halveringstider av IMP (beroende på vilket som är längre);
• Har använt örtbehandling med antitumörindikationer inom 2 veckor före första dosen av IMP;
• Har fått andra icke-godkända läkemedel eller behandlingar inom 4 veckor före första dosen av IMP;
• Har genomgått större organkirurgi (exklusive biopsi) eller har haft betydande trauma eller invasiva tandingrepp (såsom tandutdragning, tandimplantat) inom 4 veckor före första dosen av IMP, eller krävt elektiv kirurgi under försöksperioden;
• Har allvarliga oläkbara sår/sår/benfrakturer inom 4 veckor före första dosen av IMP;
• tar (eller kan inte avbrytas minst 1 vecka före första dosen av IMP) något läkemedel som är känt för att starkt hämma eller inducera CYP3A4 (se bilaga 3 för detaljer);
• Den histopatologiska typen av tumören är skivepitelcancer i huvud och hals eller lunga, eller andra tumörer med blödningstendens enligt bedömningen av utredaren;
• Blödningshändelser av grad 3 eller högre inträffade inom 6 månader före den första dosen av IMP eller för närvarande ≥grad 2-blödning eller faktorer som av utredaren bedöms ha en hög risk för blödning (såsom aktivt magsår eller matstrupsvaricer) för närvarande;
• Biverkningarna av tidigare anti-tumörbehandlingar har ännu inte återhämtat sig till CTCAE 5.0 grad utvärdering ≤1 (förutom toxicitet som bedöms av utredaren inte ha någon säkerhetsrisk, såsom håravfall, grad 2 perifer neurotoxicitet, etc.);
• Metastaser i centrala nervsystemet eller meningeala metastaser med kliniska symtom, eller andra bevis för att patientens metastaser i centrala nervsystemet eller meningeala metastaser inte har kontrollerats, och utredaren bedömer att det är olämpligt för inkludering;
• Gastrointestinal perforation, bukfistel eller intraabdominal abscess inträffade inom 6 månader före den första dosen av IMP; eller så har utredaren fastställt att det finns högriskfaktorer för bildandet av hålrumsorganperforering/fistel (såsom tumörinfiltration i hålrummet Yttre skikt av väggen); inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation;
• Kan inte doseras oralt, eller det finns tillstånd som av utredarna har bedömts påverka absorptionen av mag-tarmkanalen allvarligt, såsom dysfagi, illamående och kräkningar som är svåra att kontrollera, tarmobstruktion och obstruktion av magutloppet;
• Har aktiv infektion 1 vecka före den första dosen av IMP och behöver för närvarande systemisk anti-infektionsbehandling;
• HIV-infektion, aktiv HBV-infektion (HBV-DNA överstiger ULN), aktiv HCV-infektion (HCV-RNA överstiger ULN);
• Har en historia av allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:
• Allvarliga hjärtrytm- eller överledningsstörningar, såsom ventrikulär arytmi som kräver klinisk intervention, grad Ⅱ-Ⅲ atrioventrikulär blockering, etc.;
• Tromboemboliska händelser som kräver terapeutisk antikoagulering, eller patienter med venfilter;
• Enligt New York Heart Association (NYHA) standarder, patienter med grad III~IV hjärtinsufficiens;
• Akut kranskärlssyndrom, kongestiv hjärtsvikt, aortadissektion, stroke eller andra kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser av grad 3 eller högre inträffade inom 6 månader före den första administreringen av IMP;
• Kliniskt okontrollerbar hypertoni (blodtrycket kan inte kontrolleras vid systoliskt blodtryck <140 mmHg och diastoliskt blodtryck <90 mmHg efter standard antihypertensiv behandling);
• Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller arytmi, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfött långt QT-syndrom, användning av andra läkemedel som är kända eller kan förlänga QT-intervallet (se bilaga 3 för detaljer);
• Den tredje gaputgjutningen som inte kan kontrolleras kliniskt är inte lämplig för inkludering i studien som bedöms av utredaren;
• Känd historia av drogmissbruk;
• Ämnen med psykiska störningar eller dålig följsamhet;
• Kvinnor som är gravida eller ammar;
• Kan inte tolerera venös blodprovtagning;
• Känd för att vara allergisk mot LM-061 tabletter eller något av dess hjälpämnen;
• Har anamnes på andra allvarliga systemsjukdomar bedömda av utredaren, eller andra skäl är inte lämpliga för att delta i studien.
• (Endast kombinationsupptrappningsnivåer) Känd historia av oacceptabla för någon tidigare anti-PD-1/PD-L1- eller CTLA-4-terapi;
• (Endast kombinationsupptrappningsnivåer) Känd för att ta systemiska kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, crosis-faktor, och antitumomorid läkemedel) inom 2 veckor före den första dosen av LM-061 och toripalimab. Användning av topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider är tillåten;
• (Endast kombinationsupptrappningsnivåer) Har en känd eller misstänkt historia av en autoimmun sjukdom;
• (Endast kombinationsupptrappningsnivåer) Har en historia av primär immunbrist;
• (Endast kombinationsupptrappningsnivåer) Försökspersoner från endemiskt område kommer att screenas specifikt för tuberkulos. Patienter med aktiv tuberkulos är uteslutna;
• (Endast kombinationsupptrappningsnivåer) Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde kortikosteroider eller aktuell pneumonit, eller historia av interstitiell lungsjukdom.