Estudo de LM-061 em Indivíduos em Tumores Avançados

Critério de inclusão:

• Oferecer-se como voluntário para participar de um ensaio clínico, assinar um formulário de consentimento informado por escrito e ser capaz de cumprir visitas clínicas e procedimentos relacionados ao estudo;
• Indivíduos do sexo masculino ou feminino dos 18 aos 75 anos (ambos inclusive) quando assinarem o consentimento informado;
• População do estudo: os indivíduos com tumores malignos avançados confirmados por histologia ou citologia, e falharam no tratamento padrão, ou não têm tratamento padrão, ou não são adequados para o tratamento padrão no momento;
• pontuação ECOG 0-1;
• O tempo estimado de sobrevivência não é inferior a 3 meses;
• A função da reserva de medula óssea e dos órgãos deve atender aos seguintes requisitos (sem tratamento de suporte contínuo contínuo):
• Reserva de medula óssea: contagem de neutrófilos (NE#) ≥ 1,5×109/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 759 0 ×109/L; para pacientes com malignidades hematológicas, contagem de plaquetas ≥ 75 × 109/L e hemoglobina (HGB) > 9,0 g/dL (sem transfusão de sangue ou terapia com fator estimulante hematopoiético em 14 dias);
• Função de coagulação: o tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) prolonga ≤ 1,5× o limite superior do normal (LSN) e a relação padrão internacional (INR) ≤ 1,5;
• Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×LSN, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×LSN (se houver metástase hepática, ALT ou AST≤ 5×LSN);
• Função renal: Taxa de depuração de creatinina ≥50 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault, consulte o Apêndice 1) ou creatinina sérica ≤1,5×ULN; proteína qualitativa na urina ≤1+ ou proteína qualitativa na urina ≥2+, mas proteína urinária de 24 horas <1g;
• Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%; ECG é basicamente normal e intervalo QT corrigido (QTcF) ≤450 ms e 470 ms para homens e mulheres, respectivamente;
• Indivíduos elegíveis com fertilidade (masculino e feminino) devem concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​(método hormonal ou de barreira ou abstinência, etc.) com seus parceiros durante o período experimental e pelo menos 3 meses após a última administração; mulheres em idade fértil (Consulte o Apêndice 2 para obter as definições) O teste de gravidez sérico do sujeito deve ser negativo dentro de 7 dias antes da primeira administração.

Critério de exclusão:

• Recebeu quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina, terapia com inibidor de checkpoint imunológico e outros tratamentos antitumorais dentro de 4 semanas antes da primeira dose de IMP, exceto para os seguintes itens:
• Ter usado nitrosouréia ou mitomicina C nas 6 semanas anteriores à primeira dose de IMP;
• Ter usado fluorouracil oral e drogas direcionadas a moléculas pequenas dentro de 2 semanas antes da primeira dose de IMP ou 5 meias-vidas do IMP (o que for mais longo);
• Ter usado terapia à base de ervas com indicações antitumorais dentro de 2 semanas antes da primeira dose de IMP;
• Ter recebido outros medicamentos ou tratamentos de ensaios clínicos não aprovados dentro de 4 semanas antes da primeira dose de IMP;
• Foram submetidos a grandes cirurgias de órgãos (excluindo biópsia) ou tiveram trauma significativo ou procedimentos odontológicos invasivos (como extração de dente, implante dentário) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de IMP, ou precisaram de cirurgia eletiva durante o período experimental;
• Ter feridas/úlceras/fraturas ósseas graves incuráveis ​​dentro de 4 semanas antes da primeira dose de IMP;
• Está tomando (ou não pode ser interrompido pelo menos 1 semana antes da primeira dose de IMP) qualquer medicamento conhecido por inibir ou induzir fortemente o CYP3A4 (consulte o Apêndice 3 para obter detalhes);
• O tipo histopatológico do tumor é carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço ou pulmão, ou outros tumores com tendência a sangramento conforme julgado pelo investigador;
• Eventos hemorrágicos de grau 3 ou superior ocorreram dentro de 6 meses antes da primeira dose de IMP ou atualmente sangramento ≥grau 2 ou fatores julgados pelo investigador como tendo alto risco de sangramento (como úlcera péptica ativa ou varizes esofágicas) no momento;
• As reações adversas de tratamentos antitumorais anteriores ainda não se recuperaram para avaliação de grau CTCAE 5.0 ≤1 (exceto para toxicidade julgada pelo investigador como sem risco de segurança, como perda de cabelo, neurotoxicidade periférica de grau 2, etc.);
• Metástase do sistema nervoso central ou metástase meníngea com sintomas clínicos, ou outra evidência de que a metástase do sistema nervoso central ou metástase meníngea do indivíduo não foi controlada e o investigador julgar que não é adequado para inclusão;
• Perfuração gastrointestinal, fístula abdominal ou abscesso intra-abdominal ocorreu dentro de 6 meses antes da primeira dose do IMP; ou o investigador determinou que existem fatores de alto risco para a formação de perfuração/fístula de órgão da cavidade (como infiltração tumoral na camada externa da cavidade da parede); doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite;
• Incapaz de ser administrado por via oral, ou há condições que foram julgadas pelos investigadores como afetando seriamente a absorção do trato gastrointestinal, como disfagia, náusea e vômito difíceis de controlar, obstrução intestinal e obstrução da saída gástrica;
• Ter infecção ativa 1 semana antes da primeira dose de IMP e atualmente necessitar de tratamento anti-infeccioso sistêmico;
• infecção por HIV, infecção ativa por HBV (HBV DNA excede o LSN), infecção ativa por HCV (HCV RNA excede o LSN);
• Ter um histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros:
• Anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmia ventricular que requer intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau Ⅱ-Ⅲ, etc.;
• Eventos tromboembólicos que requerem anticoagulação terapêutica ou indivíduos com filtros venosos;
• De acordo com os padrões da New York Heart Association (NYHA), indivíduos com insuficiência cardíaca grau III~IV;
• Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior ocorreram dentro de 6 meses antes da primeira administração de IMP;
• Hipertensão clinicamente incontrolável (pressão arterial não pode ser controlada com pressão arterial sistólica <140 mmHg e pressão arterial diastólica <90 mmHg após tratamento anti-hipertensivo padrão);
• Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, uso de qualquer medicamento concomitante conhecido ou que possa prolongar o intervalo QT (consulte o Apêndice 3 para obter detalhes);
• O derrame do terceiro gap que não pode ser controlado clinicamente não é adequado para inclusão no estudo julgado pelo investigador;
• História conhecida de abuso de drogas;
• Sujeitos com transtornos mentais ou baixa adesão;
• Mulheres grávidas ou amamentando;
• Não tolera coleta de sangue venoso;
• Conhecido por ser alérgico aos comprimidos LM-061 ou a qualquer um de seus excipientes;
• Tem histórico de outras doenças sistêmicas graves julgadas pelo investigador, ou outros motivos não são adequados para participar do estudo.
• （Apenas níveis de escalonamento combinados ) História conhecida de intolerável a qualquer terapia anterior anti-PD-1/PD-L1 ou CTLA-4;
• (Apenas níveis de escalonamento de combinação) Conhecido por tomar corticosteroides sistêmicos (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e fator de necrose antitumoral agentes) dentro de 2 semanas antes da primeira dosagem de LM-061 e toripalimabe. É permitido o uso de corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios;
• (Apenas níveis de escalonamento de combinação) Tem um histórico conhecido ou suspeito de um distúrbio autoimune;
• (Apenas níveis de escalonamento de combinação) Ter um histórico de imunodeficiência primária;
• (Apenas níveis de escalonamento de combinação) Indivíduos de área endêmica serão especificamente rastreados para tuberculose. Indivíduos com tuberculose ativa são excluídos;
• (Apenas níveis de escalonamento de combinação) História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu corticosteroides ou pneumonite atual, ou história de doença pulmonar intersticial.