Badanie LM-061 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami

Kryteria przyjęcia:

• Zgłosić się na ochotnika do udziału w badaniu klinicznym, podpisać pisemny formularz świadomej zgody i być w stanie przestrzegać wizyt klinicznych i procedur związanych z badaniem;
• Osoby płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat (włącznie) po podpisaniu świadomej zgody;
• Badana populacja: pacjenci z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi potwierdzonymi badaniem histologicznym lub cytologicznym, u których nie powiodło się standardowe leczenie lub nie mają standardowego leczenia lub nie kwalifikują się obecnie do standardowego leczenia;
• Wynik ECOG 0-1;
• Szacowany czas przeżycia wynosi nie mniej niż 3 miesiące;
• Funkcjonalność rezerwy szpiku kostnego i narządów musi spełniać następujące wymagania (bez ciągłego ciągłego leczenia wspomagającego):
• Rezerwa szpiku kostnego: liczba neutrofili (NE#) ≥ 1,5×109/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 759 0 ×109/l; dla pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, liczbą płytek krwi ≥ 75 × 109/l i stężeniem hemoglobiny (HGB) > 9,0 g/dl (brak transfuzji krwi i terapii czynnikiem hematopoetycznym w ciągu 14 dni);
• Funkcja krzepnięcia: czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) wydłużony ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) i międzynarodowy współczynnik standardowy (INR) ≤ 1,5;
• Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × ULN (jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT lub AST ≤ 5 × ULN);
• Czynność nerek: klirens kreatyniny ≥50 ml/min (z zastosowaniem wzoru Cockcrofta-Gaulta, patrz Załącznik 1) lub stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN; jakościowe białko w moczu ≤1+ lub jakościowe białko w moczu ≥2+, ale dobowe białko w moczu <1g;
• Czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%; EKG jest zasadniczo prawidłowe, a skorygowany odstęp QT (QTcF) ≤450 ms i 470 ms odpowiednio dla mężczyzn i kobiet;
• Kwalifikujące się osoby z płodnością (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnych metod antykoncepcji (metoda hormonalna lub barierowa lub abstynencja itp.) ze swoimi partnerami w okresie próbnym i co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu; kobiety w wieku rozrodczym (definicje znajdują się w Dodatku 2) Wynik testu ciążowego z surowicy pacjentki musi być ujemny w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymali chemioterapię, radioterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną, terapię inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych i inne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką IMP, z wyjątkiem następujących pozycji:
• stosowali nitrozomocznik lub mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką IMP;
• stosował doustny fluorouracyl i leki celowane drobnocząsteczkowe w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką IMP lub 5 okresów półtrwania IMP (w zależności od tego, który okres jest dłuższy);
• Stosowali ziołolecznictwo ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką IMP;
• Otrzymali inne niezatwierdzone leki lub terapie z badań klinicznych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką IMP;
• Przeszli poważną operację narządów (z wyłączeniem biopsji) lub mieli poważny uraz lub inwazyjne zabiegi dentystyczne (takie jak ekstrakcja zęba, implant dentystyczny) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką IMP lub wymagali planowej operacji w okresie próbnym;
• mieć poważne niegojące się rany/owrzodzenia/złamania kości w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką IMP;
• Przyjmują (lub nie mogą odstawić co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką IMP) jakikolwiek lek, o którym wiadomo, że silnie hamuje lub indukuje CYP3A4 (szczegóły w Załączniku 3);
• Typ histopatologiczny guza to rak płaskonabłonkowy głowy i szyi lub płuc lub inne guzy ze skłonnością do krwawień, według oceny badacza;
• Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki IMP lub obecnie krwawienia stopnia ≥ 2. lub czynniki, które zdaniem badacza wiążą się obecnie z wysokim ryzykiem krwawienia (takie jak czynna choroba wrzodowa żołądka lub żylaki przełyku);
• Działania niepożądane wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego nie powróciły jeszcze do poziomu oceny CTCAE 5.0 ≤1 (z wyjątkiem toksyczności ocenionej przez badacza jako niestanowiącej zagrożenia dla bezpieczeństwa, takiej jak wypadanie włosów, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 itp.);
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych z objawami klinicznymi lub inne dowody na to, że przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty do opon mózgowych pacjenta nie były kontrolowane, a badacz ocenia, że ​​nie nadają się do włączenia;
• Perforacja przewodu pokarmowego, przetoka brzuszna lub ropień w jamie brzusznej wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki IMP; lub badacz ustalił, że istnieją czynniki wysokiego ryzyka powstania perforacji/przetoki narządu jamy ustnej (takie jak naciek guza w zewnętrznej warstwie ściany jamy ustnej); choroba zapalna jelit (w tym wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego;
• Nie można podawać doustnie lub istnieją stany, które badacze uznali za poważnie wpływające na wchłanianie z przewodu pokarmowego, takie jak dysfagia, nudności i wymioty, które są trudne do kontrolowania, niedrożność jelit i niedrożność ujścia żołądka;
• Mają czynną infekcję 1 tydzień przed pierwszą dawką IMP i obecnie wymagają ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego;
• Zakażenie HIV, czynne zakażenie HBV (HBV DNA przekracza GGN), aktywne zakażenie HCV (HCV RNA przekracza GGN);
• Mieć historię poważnych chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi:
• Ciężki rytm serca lub zaburzenia przewodzenia, takie jak arytmia komorowa wymagająca interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy stopnia Ⅱ-Ⅲ itp.;
• Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego lub pacjenci z filtrami żylnymi;
• Zgodnie ze standardami New York Heart Association (NYHA) pacjenci z niewydolnością serca stopnia III~IV;
• Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia 3. lub wyższego wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem IMP;
• Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (nie można kontrolować ciśnienia krwi przy skurczowym ciśnieniu krwi <140 mmHg i rozkurczowym ciśnieniu krwi <90 mmHg po standardowym leczeniu hipotensyjnym);
• Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, jednoczesne stosowanie jakichkolwiek leków, które są znane lub mogą wydłużać odstęp QT (szczegóły w Załączniku 3);
• Wysięk w trzeciej szczelinie, którego nie można kontrolować klinicznie, nie nadaje się do włączenia do badania ocenianego przez badacza;
• Znana historia nadużywania narkotyków;
• Osoby z zaburzeniami psychicznymi lub słabą zgodnością;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Nie toleruje pobierania krwi żylnej;
• Wiadomo, że jest uczulony na tabletki LM-061 lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych;
• Ma historię innych poważnych chorób ogólnoustrojowych ocenionych przez badacza lub inne przyczyny nie są odpowiednie do udziału w badaniu.
• (Tylko złożone poziomy eskalacji) Znana historia nietolerancji na jakąkolwiek wcześniejszą terapię anty-PD-1/PD-L1 lub CTLA-4;
• (Tylko złożone poziomy eskalacji) Wiadomo, że przyjmuje ogólnoustrojowe kortykosteroidy (> 10 mg na dobę, co odpowiada prednizonowi) lub inne ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (w tym między innymi prednizon, deksametazon, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i czynnik martwicy nowotworu) leków) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem LM-061 i toripalimabu. Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów miejscowych, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie;
• (Tylko kombinacje poziomów eskalacji) Mają znane lub podejrzewane zaburzenie autoimmunologiczne w historii;
• (Tylko kombinowane poziomy eskalacji) Mają historię pierwotnego niedoboru odporności;
• (Tylko kombinowane poziomy eskalacji) Osoby z obszaru endemicznego zostaną specjalnie przebadane pod kątem gruźlicy. Pacjenci z aktywną gruźlicą są wykluczeni;
• (Tylko połączone poziomy eskalacji) Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało kortykosteroidów lub obecne zapalenie płuc, lub historia śródmiąższowej choroby płuc.