LM-061:n tutkimus koehenkilöillä, joilla on pitkälle edennyt kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

• Vapaaehtoinen osallistua kliiniseen tutkimukseen, allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumuslomake ja pystyä noudattamaan kliinisiä käyntejä ja tutkimukseen liittyviä menettelyjä;
• Mies- tai naispuoliset 18–75-vuotiaat (molemmat mukaan lukien), kun he allekirjoittavat tietoisen suostumuksen;
• Tutkimuspopulaatio: koehenkilöt, joilla on pitkälle edenneet pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on vahvistettu histologialla tai sytologialla ja jotka ovat epäonnistuneet standardihoidossa tai heillä ei ole standardihoitoa tai ne eivät sovellu standardihoitoon tällä hetkellä;
• ECOG-pisteet 0-1;
• Arvioitu eloonjäämisaika on vähintään 3 kuukautta;
• Luuydinreservin ja elinten toiminnan tulee täyttää seuraavat vaatimukset (ilman jatkuvaa tukihoitoa):
• Luuydinreservi: neutrofiilien määrä (NE#) ≥ 1,5 × 109/l, verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 759 0 × 109/L; potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, verihiutaleiden määrä ≥ 75 × 109/l ja hemoglobiini (HGB) > 9,0 g/dl (ei verensiirtoa tai hematopoieettista stimuloivaa tekijää 14 päivän kuluessa);
• Koagulaatiotoiminto: aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (APTT) pidentää ≤ 1,5 kertaa normaalin ylärajaa (ULN) ja kansainvälinen standardisuhde (INR) ≤ 1,5;
• Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 x ULN, alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (jos on maksametastaaseja, ALT tai AST ≤ 5 x ULN);
• Munuaisten toiminta: Kreatiniinin puhdistuma ≥50 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa, katso liite 1) tai seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​× ULN; laadullinen virtsan proteiini ≤1+ tai kvalitatiivinen virtsan proteiini ≥2+, mutta 24 tunnin virtsan proteiini <1g;
• Sydämen toiminta: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %; EKG on pohjimmiltaan normaali ja korjattu QT-aika (QTcF) ≤ 450 ms ja 470 ms miehillä ja naisilla, vastaavasti;
• Hedelmällisyyskelpoisten koehenkilöiden (miesten ja naisten) on sopia käyttävänsä luotettavia ehkäisymenetelmiä (hormonaali- tai estemenetelmä tai raittius jne.) kumppaniensa kanssa koejakson aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen annon jälkeen; hedelmällisessä iässä olevat naiset (katso määritelmät liitteestä 2) Koehenkilön seerumin raskaustestin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annostelua.

Poissulkemiskriteerit:

• olet saanut kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista terapiaa, endokriinistä hoitoa, immuunitarkastuspisteen estäjähoitoa ja muita kasvainten vastaisia ​​hoitoja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta, lukuun ottamatta seuraavia:
• olet käyttänyt nitrosoureaa tai mitomysiini C:tä 6 viikon aikana ennen ensimmäistä IMP-annosta;
• olet käyttänyt suun kautta otettavaa fluorourasiilia ja pienimolekyylisiä lääkkeitä 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta tai 5 IMP:n puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi);
• olet käyttänyt yrttihoitoa kasvainten vastaisilla indikaatioilla 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta;
• olet saanut muita Ei-hyväksyttyjä kliinisen tutkimuksen lääkkeitä tai hoitoja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta;
• jolle on tehty suuri elinleikkaus (lukuun ottamatta biopsiaa) tai sinulla on ollut merkittävä trauma tai invasiiviset hammaslääketieteelliset toimenpiteet (kuten hampaan poisto, hammasimplantaatti) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta tai vaatinut elektiivistä leikkausta koeajan aikana;
• sinulla on vakavia parantumattomia haavoja/haavoja/luunmurtumia 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta;
• käytät (tai et voi lopettaa vähintään 1 viikko ennen ensimmäistä IMP-annosta) jotakin lääkettä, jonka tiedetään voimakkaasti estävän tai indusoivan CYP3A4:ää (katso lisätietoja liitteestä 3);
• Kasvaimen histopatologinen tyyppi on pään ja kaulan tai keuhkojen levyepiteelisyöpä tai muut kasvaimet, joilla on tutkijan arvioiden mukaan verenvuototaipumus;
• Asteen 3 tai sitä korkeampia verenvuototapahtumia esiintyi 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta tai tällä hetkellä ≥ asteen 2 verenvuotoa tai tekijöitä, joihin tutkija arvioi tällä hetkellä olevan suuri verenvuotoriski (kuten aktiivinen peptinen haava tai ruokatorven suonikohjut);
• Aiempien kasvainten vastaisten hoitojen haittavaikutukset eivät ole vielä palautuneet arvoon CTCAE 5.0, arvosana ≤1 (lukuun ottamatta toksisuutta, jonka tutkija on arvioinut ilman turvallisuusriskiä, ​​kuten hiustenlähtö, asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus jne.);
• Keskushermoston etäpesäke tai aivokalvon metastaasi, jolla on kliinisiä oireita tai muita todisteita siitä, että potilaan keskushermoston etäpesäke tai aivokalvon metastaasi ei ole saatu hallintaan, ja tutkija katsoo, että se ei sovellu sisällytettäväksi;
• Ruoansulatuskanavan perforaatio, vatsan fisteli tai vatsansisäinen absessi tapahtui 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta; tai tutkija on todennut, että onteloelimen perforaatiolle/fistelelle on olemassa suuri riskitekijä (kuten kasvaimen infiltraatio ontelossa Seinän ulkokerros); tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus;
• Ei voida annostella suun kautta, tai on tiloja, joiden tutkijat ovat arvioineet vaikuttavan vakavasti ruoansulatuskanavan imeytymiseen, kuten nielemishäiriöt, pahoinvointi ja oksentelu, joita on vaikea hallita, suolen tukkeuma ja mahalaukun ulostulon tukkeuma;
• sinulla on aktiivinen infektio 1 viikko ennen ensimmäistä IMP-annosta ja tarvitset tällä hetkellä systeemistä infektionvastaista hoitoa;
• HIV-infektio, aktiivinen HBV-infektio (HBV-DNA ylittää ULN-arvon), aktiivinen HCV-infektio (HCV-RNA ylittää ULN-arvon);
• Sinulla on ollut vakavia sydän- ja aivoverisuonisairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
• Vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, kuten kammiorytmihäiriö, joka vaatii kliinistä toimenpiteitä, asteen Ⅱ-Ⅲ eteiskammiokatkos jne.;
• Tromboemboliset tapahtumat, jotka vaativat terapeuttista antikoagulaatiota, tai henkilöt, joilla on laskimosuodattimet;
• New York Heart Associationin (NYHA) standardien mukaan henkilöt, joilla on asteen III-IV sydämen vajaatoiminta;
• Akuutti sepelvaltimon oireyhtymä, sydämen vajaatoiminta, aortan dissektio, aivohalvaus tai muut kardiovaskulaariset ja aivoverisuonitapahtumat, jotka olivat asteen 3 tai sitä korkeampia, ilmenivät 6 kuukauden sisällä ennen IMP:n ensimmäistä antoa;
• Kliinisesti hallitsematon verenpainetauti (verenpainetta ei voida hallita systolisella verenpaineella < 140 mmHg ja diastolisella verenpaineella < 90 mmHg tavanomaisen verenpainetta alentavan hoidon jälkeen);
• Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen tai rytmihäiriön riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, muiden tunnettujen tai QT-aikaa pidentävien samanaikaisten lääkkeiden käyttö (katso lisätietoja liitteestä 3);
• Kolmas aukkoeffuusio, jota ei voida hallita kliinisesti, ei sovellu sisällytettäväksi tutkijan arvioimaan tutkimukseen;
• Tunnettu huumeiden väärinkäytön historia;
• Koehenkilöt, joilla on mielenterveysongelmia tai huono suostumus;
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät;
• Ei siedä laskimoverinäytteitä;
• tiedetään olevan allerginen LM-061-tableteille tai jollekin sen apuaineelle;
• Hänellä on ollut muita tutkijan arvioimia vakavia systeemisiä sairauksia tai muut syyt eivät sovellu tutkimukseen osallistumiseen.
• (Vain yhdistelmän eskalaatiotasot ) Tiedossa, että aikaisempi anti-PD-1/PD-L1- tai CTLA-4-hoito on sietämätön;
• (Vain yhdistelmän eskalaatiotasot) Tiedetään käyttävän systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muita systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomoridi ja nekroosia estävä tekijä lääkkeet) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä LM-061:n ja toripalimabin annosta. Paikallisten, okulaaristen, nivelensisäisten, intranasaalisten ja inhaloitavien kortikosteroidien käyttö on sallittua;
• (Vain yhdistelmän eskalaatiotasot) Sinulla on tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus;
• (Vain yhdistelmän eskalaatiotasot) Sinulla on ollut primaarinen immuunipuutos;
• (Vain yhdistelmän eskalaatiotasot) Kotoperäisiltä alueilta tulevat koehenkilöt seulotaan erityisesti tuberkuloosin varalta. Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi, eivät kuulu tähän.
• (Vain yhdistelmän eskalaatiotasot) Aiempi (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati kortikosteroideja tai nykyinen keuhkotulehdus, tai interstitiaalinen keuhkosairaus.