心脏手术后的胰岛素需求是否预示着患糖尿病的风险

重症患者经常患有急性高血糖症（血糖水平超过 6.1 mmol/L (110 mg/dL)），并且在大约 90% 的 ICU 患者中观察到。 此外，预计超过 80% 的危重病人会出现胰岛素抵抗，这也是导致该问题的原因。 下丘脑-垂体轴、交感神经肾上腺素能系统和循环促炎细胞因子（包括肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 和白细胞介素）在应激期间调节高血糖。 由急性生理学和慢性健康评估评分 (APACHE II)、损伤严重程度、手术类型和格拉斯哥昏迷量表表示的疾病严重程度与儿茶酚胺和皮质醇水平相关。 儿茶酚胺主要从肾上腺髓质释放。 多种效应被认为是由于压力荷尔蒙（心血管、免疫和代谢）的激增导致的，目标是在压力期间恢复体内平衡。 过度的糖原分解、糖异生和胰岛素抵抗是神经内分泌应激反应的特征。 肝脏葡萄糖输出增加是应激性高血糖症的主要原因。 通过肝脏介导的肾上腺素和去甲肾上腺素激发糖异生和糖原分解；后者具有通过肝脏脂肪分解增强甘油供应的额外作用。

此外，胰岛素抵抗的出现可能是由于危重疾病期间脂肪组织释放脂肪因子所致。 胰岛素信号转导的降级与 TNF-α 增加有关，这是由于直接通过胰岛素信号通路的不同分子的磷酸化。 葡萄糖转运蛋白 1 和葡萄糖转运蛋白 4 的可变调节可以介导感染期间从外周组织向免疫细胞的葡萄糖再分配。

危重病期间急性高血糖的促成因素包括额外应激激素的伴随分泌和药物的使用（类固醇、锂、血管加压药、正性肌力药和 β 受体阻滞剂）。 静脉注射葡萄糖溶液、过度喂养、肠外营养、抗生素和透析溶液也会导致高血糖症。 胰岛素缺乏或低血容量也可能导致高血糖。 即使没有明显的疾病，卧床休息也会促进外周胰岛素抵抗。 卧床休息导致骨骼肌葡萄糖摄取减少。 危重糖尿病患者的高血糖症是胰腺 β 细胞分泌障碍和胰岛素抵抗的综合表现。

危重患者高血糖的后果：在不同的 ICU 人群中 高血糖的短期缺点包括通过糖尿和随后的脱水影响体液平衡。 与可能损害补体途径的白细胞异常相关的高血糖症。 线粒体蛋白可能因高血糖、炎症通路放大、先天免疫系统改变和内皮功能降级而受损。 由于内皮一氧化氮减少和血管对高血糖的反应性，外周血流可能受到损害。 急性高血糖会促进蛋白水解，并伴有心脏并发症、心肌电改变、血流动力学受损、急性肾损伤和死亡的高风险。 因此，不良的临床结果和并发症与高血糖有关。 高血糖的持续时间较长与儿童人群结果明显相关，如发病率和死亡率所示。

在个别 ICU 人群中，脓毒症患者发生高血糖和低血糖的风险增加。 Surviving Sepsis Campaign Guidelines 建议将血糖保持在 10 毫摩尔/升以下。 在神经重症监护中，通过降低血糖目标 (7.7-10 mmol/L) 患者的血糖控制，观察到神经学结果有所改善。 一项针对急性心肌梗死患者的荟萃分析量化了高血糖的影响。 术后，强化血糖控制与血管手术中急性心力衰竭、心肌梗塞和死亡的减少有关。 在适度控制血糖的心脏手术后观察到死亡、感染和术后心房颤动的减少。 有趣的是，在最近的一项系统回顾和荟萃分析中，应激性高血糖与危重患者随后患糖尿病的风险增加有关。 以前的研究没有涉及心脏手术后糖尿病的未来发展或葡萄糖耐量降低。

1. 目标 主要目标：术后应激性高血糖患者发生糖尿病和糖尿病前期的事件

2. 研究方法

   • 该研究将是一项前瞻性队列研究
   • 研究人员将选择将接受心脏手术的非糖尿病患者，患者将分为两组 1）ICU 中血糖未控制的患者；和第 2 组）在 ICU 环境中血糖得到充分控制的患者
   • 样本量将根据之前对危重患者的研究进行计算
   • 受试者纳入和排除标准 纳入标准： 1. 接受过心脏手术的 18 岁以上成年男性和女性， 2. 接受执行研究方案并在整个试验期间参与（参与前同意批准）， 3.了解研究的风险和益处并签署书面知情同意书。 排除标准：糖尿病患者。 拒绝参加或不能签署知情同意书的患者。

范围内时间 (TIR) 将用于定义研究中的组，它是血糖保持在设定目标范围内的时间量度。 我们小组指出，这是一个简单的措施，没有具体要求就可以遇到；因此，它可以简单地用于任何 ICU。 研究者将计算静脉胰岛素输注的总时间(A)和静脉输注胰岛素过程中处于设定目标范围内的时间(B)，将TIR表示为TIR=(B/A)×100。 我们之前的研究表明，时间超过 80% 的患者，无论他们是否患有糖尿病，都比时间低于 80% 的患者有更好的结果，如伤口感染并发症、机械通气持续时间和ICU 住院时间。 此外，他们不是复发性低血糖发作的候选者。 (27) 结果测量 入住 ICU 时评估的因素将包括年龄、性别、种族、糖尿病史、糖化血红蛋白 (HbA1C)、高血压史和手术类型。 研究人员将记录麻醉时间、心肺旁路时间 (CPP)、主动脉钳夹 (ACC) 时间、正性肌力药和血管加压药的使用、输血、Euro SCORE、药物包括（他汀类药物治疗、类固醇、血管加压药和正性肌力药）机械通气时长、ICU 住院时间和住院时间。 将报告每位患者的并发症和结果，包括急性肾损伤 (AKI)、术后心房颤动 (POAF)、院内感染、中风、伤口感染和死亡。 将从已建立的数据库 Dendrite Clinical Systems®（英国伦敦）检索数据。 将比较糖尿病患者和非糖尿病患者亚组的结果，并分析与血糖控制不佳相关的因素。

结果和随访 计划在 ICU 出院后大约三个月进行一次门诊就诊。 在这次访问时，研究人员将获得年龄、BMI、腰围、饮食、运动、高血压病史以及血糖升高的家族史和个人史，以计算芬兰糖尿病风险评分 (FINDRISC) 问卷。 (28) 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)将根据世界卫生组织(WHO)的指南以75-g葡萄糖负荷进行。 糖尿病将根据美国糖尿病协会指南诊断，空腹血糖≥126 mg/dl(7mmol/L)和/或OGTT期间2小时血糖≥200 mg/dl(11.1mmol/L)和/或 HbA1c ≥6.5 % (48 mmol/L)；当 OGTT 期间的 2 小时血浆葡萄糖在 140-200 mg/dl (7.7-11.1mmol/L) 之间时，表明葡萄糖耐量受损。 空腹血糖受损定义为空腹血糖在 100-126 mg/dl (55.7mmol/L) 之间。

主要结果将是心脏手术后非糖尿病患者发展为糖尿病的百分比次要结果将是确定那些非糖尿病患者是否与 ICU 住院、术后心房颤动 (POAF) 等方面的发病率增加相关)、医院获得性感染和晚期伤口感染

描述性统计将用于总结和确定样本特征和与人口统计、表现体征和症状、临床特征、术后结果测量等相关的各种考虑参数的分布。 正态分布的数据和结果将以均值和标准差 (SD) 以及相应的 95% 置信区间 (CI) 报告；其余结果将以中位数和四分位数间距 (IQR) 报告。 分类数据将使用频率和百分比进行总结。

本研究数据分析的重点将是确定患有术后应激性高血糖症的患者发生糖尿病和糖尿病前期的事件。 两个或多个定性变量之间的关联将酌情使用卡方 (χ2) 或 Fisher 精确检验进行评估。 根据数据分布的正态性，将使用非配对 t 或曼惠特尼 U 检验分析两个独立组之间的定量结果测量。 血糖、血清胰岛素和其他相关定量结果测量的浓度-时间曲线将作为它们各自从基线到特定基线后时间点的曲线下面积 (AUC) 进行分析，并进行跨组分析（正常、糖尿病前期、糖尿病）通过线性回归进行，结果显示为边际组平均值 (95% CI) 和相关的 p 值。 将使用多元线性回归模型评估不同潜在协变量和因素的影响。 跨时间点数据的纵向变化将使用混合模型方差分析进行分析。 术后应激性高血糖患者发生糖尿病和糖尿病前期与主要内在和外在危险因素（预测因素或危险因素）之间的关系将通过逻辑回归模型的比值比 (OR) 进行评估，并将呈现结果并以比值比 (OR) 和相关的 95% CI 报告。 双侧 P 值 <0.05 将被认为具有统计学意义。 所有统计分析将使用统计软件包 SPSS 23.0 (SPSS Inc. 芝加哥，伊利诺伊州）和 Epi Info 2000（疾病控制和预防中心，亚特兰大，佐治亚州，美利坚合众国