Il fabbisogno di insulina dopo la chirurgia cardiaca predice il rischio di sviluppare il diabete

I pazienti in condizioni critiche soffrono spesso di iperglicemia acuta (un livello di glucosio nel sangue superiore a 6,1 mmol/L (110 mg/dL)) e si osserva in circa il 90% dei pazienti in terapia intensiva. Inoltre, l'insulino-resistenza è prevista in oltre l'80% dei malati critici, il che contribuisce al problema. L'asse ipotalamo-ipofisario, il sistema adrenergico simpatico e le citochine pro-infiammatorie circolanti tra cui il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e le interleuchine modulano l'iperglicemia durante lo stress. La gravità della malattia espressa dal punteggio di valutazione della fisiologia acuta e della salute cronica (APACHE II), la gravità della lesione, il tipo di intervento chirurgico e la scala del coma di Glasgow correlano con i livelli di catecolamine e cortisolo. Le catecolamine vengono rilasciate principalmente dalla midollare del surrene. Si presume che gli effetti multipli siano dovuti all'aumento degli ormoni dello stress (cardiovascolari, immunitari e metabolici) mirati al ripristino dell'omeostasi durante lo stress. Eccessiva glicogenolisi, gluconeogenesi e resistenza all'insulina caratterizzano la risposta allo stress neuroendocrino. L'aumento della produzione epatica di glucosio è principalmente la causa dell'iperglicemia da stress. L'adrenalina e la noradrenalina mediate dal fegato eccitano la gluconeogenesi e la glicogenolisi; quest'ultimo ha effetti aggiuntivi di potenziamento delle disposizioni di glicerolo attraverso la lipolisi nel fegato.

Inoltre, l'emergere dell'insulino-resistenza potrebbe essere dovuto al rilascio di adipochine dal tessuto adiposo durante la malattia critica. Il declassamento della trasduzione del segnale dell'insulina è associato ad un aumento del TNF-α dovuto alla fosforilazione di diverse molecole direttamente sul percorso della segnalazione dell'insulina. La ridistribuzione del glucosio dai tessuti periferici verso le cellule immunitarie durante l'infezione potrebbe essere mediata dalla regolazione variabile del trasportatore del glucosio-1 e del trasportatore del glucosio-4.

I fattori che contribuiscono all'iperglicemia acuta durante la malattia critica includono la concomitante secrezione di ulteriori ormoni dello stress e l'uso di farmaci (steroidi, litio, vasopressori, inotropi e β-bloccanti). Anche le soluzioni di glucosio per via endovenosa, l'alimentazione eccessiva, la nutrizione parenterale e le soluzioni antibiotiche e per dialisi possono precipitare l'iperglicemia. La carenza di insulina o l'ipovolemia possono anche portare a iperglicemia. L'insulino-resistenza periferica potrebbe essere promossa con il riposo a letto anche senza una malattia evidente. Il riposo a letto provoca una riduzione dell'assorbimento di glucosio da parte del muscolo scheletrico. L'iperglicemia nei diabetici critici è un'integrazione dei disordini secretori delle cellule beta pancreatiche e dell'insulino-resistenza.

Conseguenze dell'iperglicemia nei pazienti critici: in diverse popolazioni di terapia intensiva Gli svantaggi a breve termine dell'iperglicemia includono effetti sull'equilibrio idrico attraverso la glicosuria e successivamente la disidratazione. Iperglicemia associata ad anomalie dei globuli bianchi che potrebbero compromettere la via del complemento. La proteina mitocondriale potrebbe essere danneggiata dall'iperglicemia, dall'amplificazione delle vie infiammatorie, dall'alterazione del sistema immunitario innato e dal declassamento delle funzioni endoteliali. Il flusso sanguigno periferico potrebbe essere compromesso a causa della riduzione dell'ossido nitrico endoteliale e della reattività vascolare con iperglicemia. L'iperglicemia acuta aumenta la proteolisi ed è accompagnata da un alto rischio di complicanze cardiache, alterazioni elettromiocardiche, compromissione emodinamica, danno renale acuto e morte. Pertanto scarsi risultati clinici e complicazioni sono associati all'iperglicemia. La persistenza dell'iperglicemia per un tempo più lungo è distintamente associata all'esito della popolazione pediatrica espresso dalla morbilità e dalla mortalità.

Nelle popolazioni di terapia intensiva individuale, il rischio di iperglicemia e ipoglicemia è aumentato nei pazienti con sepsi. Le linee guida della campagna Surviving Sepsis raccomandano di mantenere la glicemia al di sotto di 10mmol/L. In terapia neuro-critica è stato osservato un miglioramento dell'esito neurologico con il controllo del glucosio nei pazienti, con un target glicemico meno rigoroso (7,7-10mmol/L). L'impatto dell'iperglicemia è stato quantificato in una meta-analisi per i pazienti con infarto miocardico acuto. Dopo l'intervento, il controllo intensivo del glucosio è stato associato a ridotta insufficienza cardiaca acuta, infarto miocardico e morte negli interventi di chirurgia vascolare. Dopo chirurgia cardiaca con moderato controllo della glicemia sono stati osservati decessi ridotti, infezioni e fibrillazione atriale post-operatoria. È interessante notare che in una recente revisione sistemica e meta-analisi l'iperglicemia da stress è stata associata ad un aumentato rischio di successivo diabete nei malati critici. Nessuno studio precedente ha affrontato lo sviluppo futuro del diabete o una ridotta tolleranza al glucosio dopo interventi chirurgici cardiaci.

1. Obiettivi Obiettivo primario: incidente di sviluppo di diabete e pre-diabete in pazienti con iperglicemia post-operatoria da stress

2. Metodologia di studio

   • Lo studio sarà uno studio prospettico di coorte
   • Gli investigatori selezioneranno il paziente senza diabete che sarà sottoposto a cardiochirurgia, il paziente sarà diviso in due gruppi gruppo 1) Pazienti con glicemia non controllata in terapia intensiva; e gruppo 2) paziente con adeguato controllo della glicemia in ambiente di terapia intensiva
   • La dimensione del campione sarà calcolata sulla base di studi precedenti su pazienti critici
   • Criteri di inclusione ed esclusione del soggetto Criteri di inclusione: 1. Adulti maschi e femmine di età superiore ai 18 anni sottoposti a cardiochirurgia, 2. Accettazione per eseguire il protocollo dello studio e partecipare durante l'intero periodo di prova (approvazione del consenso prima della partecipazione), 3. Comprendere i rischi e i benefici dello studio e aver firmato un consenso informato scritto. Criteri di esclusione: diabetici. Pazienti che si rifiutano di partecipare o che non possono firmare il consenso informato.

Time in range (TIR), verrà utilizzato per definire i gruppi all'interno dello studio, è una misura del tempo in cui la glicemia rimane all'interno dell'intervallo target impostato. Il nostro gruppo sottolinea che si tratta di una misura facile che si potrebbe incontrare senza esigenze specifiche; pertanto, potrebbe essere semplicemente utilizzato in qualsiasi terapia intensiva. Gli investigatori calcoleranno l'intero tempo dell'infusione endovenosa di insulina (A) e il tempo compreso nell'intervallo obiettivo impostato (B) durante l'infusione endovenosa di insulina e esprimeranno il TIR come TIR = (B/A) × 100. Il nostro studio precedente ha mostrato che i pazienti con più dell'80% di tempo nell'intervallo, indipendentemente dal fatto che avessero o meno il diabete, avevano esiti migliori rispetto a quelli con meno dell'80% di tempo nell'intervallo, come espresso dalla complicazione dell'infezione della ferita, dalla durata della ventilazione meccanica e Durata della degenza in terapia intensiva. Inoltre, non erano candidati per attacchi ipoglicemici ricorrenti. (27) Misure di esito I fattori valutati al momento del ricovero in terapia intensiva includeranno età, sesso, etnia, anamnesi di diabete, emoglobina glicata (HbA1C), anamnesi di ipertensione e tipo di intervento chirurgico. Gli investigatori registreranno il tempo di anestesia, il tempo di bypass cardiopolmonare (CPP), il tempo di clamp incrociato aortico (ACC), l'utilizzo di inotropi e vasopressori, trasfusioni di sangue, Euro SCORE, farmaci inclusi (terapia con statine, steroidi, vasopressori e inotropi) durata della ventilazione meccanica , durata della degenza in terapia intensiva e durata della degenza ospedaliera. Le complicanze e gli esiti, tra cui danno renale acuto (AKI), fibrillazione atriale post-operatoria (POAF), infezione nosocomiale, ictus, infezione della ferita e morte, verranno riportati per ciascun paziente. I dati verranno recuperati da un database consolidato Dendrite Clinical Systems® (Londra, Regno Unito). I risultati saranno confrontati in sottogruppi di diabetici e non diabetici e verranno analizzati i fattori associati allo scarso controllo glicemico.

Risultati e follow-up Una visita ambulatoriale sarà pianificata circa tre mesi dopo la dimissione dall'ICU. Al momento di questa visita, gli investigatori otterranno età, indice di massa corporea, circonferenza della vita, dieta, esercizio fisico, storia di ipertensione e storia familiare e personale di glicemia elevata per calcolare il punteggio di rischio del diabete finlandese (FINDRISC) questionario. (28) Il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) sarà eseguito secondo le linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) con un carico di glucosio di 75 g. Il diabete verrà diagnosticato secondo le linee guida dell'American Diabetes Association che prevedono una glicemia plasmatica a digiuno ≥126 mg/dl (7mmol/L) e/o una glicemia plasmatica a 2 ore durante l'OGTT ≥200 mg/dl (11,1mmol/L) e/ o HbA1c ≥6,5 % (48 mmol/L); si nota una ridotta tolleranza al glucosio quando la glicemia a 2 ore durante l'OGTT è compresa tra 140 e 200 mg/dl (7,7-11,1mmol/L). Alterazione della glicemia a digiuno definita come glicemia a digiuno tra 100 e 126 mg/dl (55,7 mmol/L).

L'esito primario sarà la percentuale di sviluppo del diabete nei non diabetici dopo la chirurgia cardiaca L'esito secondario sarà identificare se quei pazienti non diabetici siano associati a un'aumentata morbilità in termini di degenza in UTI, fibrillazione atriale post-operatoria (POAF ), infezioni acquisite in ospedale e infezioni tardive della ferita

Le statistiche descrittive saranno utilizzate per riassumere e determinare le caratteristiche del campione e la distribuzione dei vari parametri considerati relativi a dati demografici, segni e sintomi di presentazione, caratteristiche cliniche, misure di esito post-operatorio ecc. I dati ei risultati normalmente distribuiti saranno riportati con media e deviazione standard (SD) con corrispondente intervallo di confidenza al 95% (CI); i restanti risultati saranno riportati con mediana e range interquartile (IQR). I dati categorici saranno riassunti utilizzando frequenze e percentuali.

L'obiettivo dell'analisi dei dati in questo studio sarà determinare l'incidenza dello sviluppo di diabete e pre-diabete in pazienti con iperglicemia da stress post-operatoria. Le associazioni tra due o più variabili qualitative saranno valutate utilizzando i test Chi-quadrato (χ2) o Fisher Exact a seconda dei casi. Le misure di esito quantitativo tra due gruppi indipendenti saranno analizzate utilizzando il test t non accoppiato o il test U di Mann Whitney a seconda della normalità della distribuzione dei dati. Saranno analizzati i profili concentrazione-tempo per la glicemia, l'insulina sierica e altre misure di esito quantitativo correlate come le rispettive aree sotto la curva (AUC) dal basale a specifici punti temporali post-basale, con analisi tra i gruppi (normale, prediabete, diabete) eseguita mediante regressione lineare, con i risultati presentati come media del gruppo marginale (IC 95%) e valore p associato. L'impatto di diverse potenziali covariate e fattori sarà valutato utilizzando il modello di regressione lineare multivariata. I cambiamenti longitudinali nei dati attraverso i punti temporali saranno analizzati utilizzando un modello misto ANOVA. La relazione tra l'incidenza dello sviluppo del diabete e il pre-diabete in pazienti con iperglicemia da stress postoperatoria e i principali fattori di rischio intrinseci ed estrinseci (predittori o fattori di rischio) sarà stimata derivando gli odds ratio (OR) dal modello di regressione logistica e i risultati saranno presentati e riportato in odds ratio (OR) e IC 95% associato. Un valore P a due code <0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Tutte le analisi statistiche verranno eseguite utilizzando i pacchetti statistici SPSS 23.0 (SPSS Inc. Chicago, IL) e Epi Info 2000 (Centro per il controllo e la prevenzione delle malattie, Atlanta, Georgia, Stati Uniti d'America