如何最好地治疗前交叉韧带损伤

尽管对治疗 ACL 损伤进行了多年研究，但仍不确定哪些人应该接受重建手术，哪些人不应该。

我们的项目旨在为这些每年影响挪威 4,000 多名患者的重要临床问题提供明确的答案。 我们将通过对 ACL 缺陷的标准治疗进行大型比较有效性试验来提供此信息。 该随机对照试验利用了挪威国家膝关节韧带登记处 (NNKLR) 的基础设施，该登记处独特地包括非手术治疗的 ACL 撕裂，并且几乎完全覆盖了手术重建。 我们的多中心注册随机对照试验设计大大降低了成本，使我们能够更快地纳入更多患者。 因此，设计和研究规模将使结果具有出色的外部有效性。

手术还是不手术？ 据估计，50% 的 ACL 撕裂患者接受了重建手术治疗。 [1, 2] 大多数患者年轻且活跃。 [3] 斯堪的纳维亚的普遍共识是，仅在积极康复后设法恢复可接受的膝关节功能的患者最初不应进行手术。 这种治疗算法主要由一项高质量的随机对照试验支持。 [4, 5] 前瞻性研究报告称，接受手术或非手术治疗的患者的功能恢复、长期患者预后和骨关节炎的影像学表现相似。 [6-8] 然而，由于研究设计的原因，无法得出关于因果关系的结论。 最近的 Cochrane 评论得出结论，低质量的证据表明手术和非手术治疗之间没有差异，并且缺乏具有高外部有效性的研究。 [9] 在早期手术与否的争论中，提倡早期手术的人经常强调不稳定膝关节随后发生半月板和软骨损伤的风险。 然而，这一论点背后的研究报告了手术时间与伴随的半月板和软骨损伤之间的相关性，而不是关于选择的初始治疗是手术还是非手术。 [10] 这引入了选择偏差，因为手术较晚的患者可能无法代表所有未接受手术治疗的患者。 项目组作者对该主题的系统评价中的发现强调，ACL 损伤后新半月板撕裂的不确定估计不应指导所有患者的临床实践。 [11] 尽管通常通过手术实现关节稳定性，但据报道手术后恢复到受伤前活动水平的比率不到 50%，并且没有一致的结果表明可以降低后期骨关节炎的风险。 [12] 诚然，ACL 重建术后发生严重并发症的风险总体较低，但仍可能对膝关节功能造成破坏。 [13, 14]

关于挪威国家膝关节韧带登记册

NNKLR 成立于 2004 年，是世界上第一个国家级十字韧带登记册[15]。 NNKLR 根据膝关节损伤和骨关节炎结果评分 (KOOS) 评估结果，KOOS 是经过验证的金标准患者报告结果测量 (PROM) [16]，并通过记录对指数膝关节的翻修手术或其他手术。 自 2004 年以来，在挪威进行的十字韧带重建手术已被报告到登记册，随后进行了翻修手术登记，并在术后 2、5 和 10 年输入了 PROM。 每年登记的患者不到 3000 人。 这为研究和质量评估、检测劣质外科手术和提供预后信息以指导实践提供了独特的资源。 [17] 注册表有两个主要弱点限制了整体研究的影响：

1. 未包括非手术治疗的损伤。 这种选择偏差严重扭曲了治疗指南的证据基础。 [17, 18,19] NNKLR 最近试行了一个项目，试图弥补这一弱点。 [20] 挪威数据监察局颁发的 NNKLR 许可证已经修改，允许在 ACL 受伤时纳入患者，允许在登记册内对未接受手术的患者进行随访。
2. 该设计基本上是前瞻性队列的设计。 这不允许研究人员对治疗之间的结果差异做出明确的结论。 所有国家 ACL 登记册的这一主要弱点是由于主要观察的固有偏见。

Register-RCT 经典的 RCT 通过将患者随机分配到每种治疗来消除混杂偏倚，确保平等分布测量的特征，重要的是，未测量的特征。 然而，随机对照试验通常有严格的纳入和排除标准，导致对一般人群的普遍性降低。 人们可能会问，如果随机对照试验只能回答有关一小部分人口的问题，那么它们有什么用。 [21] 它们通常既昂贵又耗时，限制了可能包括的患者数量。 最近，作为对这些局限性的回应，提出了在寄存器中实施随机化，并称为“基于寄存器的随机对照试验”（R-RCT）。 [22] 这种方法的前景在高级期刊中被强调为“临床研究中的下一个颠覆性技术”。 [21] 简而言之，患者被纳入质量登记册，治疗是随机的。 结果数据通过登记册自动收集，从而降低了成本并简化了后续工作。 对后续登记数据的分析可以得出与常规 RCT 具有相同证据水平的治疗之间的效果估计，只是具有更高的外部有效性。 R-RCT 的可行性主要在与心脏病学干预相关的试验中得到证明，并且最近才被用于骨科创伤手术[23-25]。

复张问题在之前的一项关于 ACL 治疗的 RCT 中被强调为一个挑战。 [26] R-RCT 通过促进多中心协作来调解这一点，以确保患者快速纳入拟议的试验。

假设、目的和目标 本项目的总体目标是评估手术治疗和非手术治疗对前交叉韧带完全撕裂患者的效果，如使用 KOOS 评估的那样，KOOS 是普遍接受的金标准患者报告的结果测量膝关节损伤 [16]。

主要目标 通过基于注册的多中心 RCT 研究 ACL 损伤的手术和非手术治疗的结果，主要终点的结果收集仅由 NNKLR 执行

项目方法 NNKLR 跟踪患者至 10 年，这是项目跟踪纳入患者的最短时间。 我们在同意书中包括在 NNKLR 定期随访后联系所有患者的可能性，因为我们计划在受伤后 20 年内对患者进行随访，我们还在同意中包括链接到例如挪威的可能性关节置换术登记册。

项目安排、方法选择和分析 所有参与中心都已经为十字韧带损伤患者提供护理，并拥有所有必要的设备。 收录时的数据收集将完全通过基于网络的安全系统（Medisinsk 注册系统 (MRS)-Helse Midt-Norge IT）进行。 在试验的规划和运行期间，研究小组将与 NNKLR 密切合作。

方法 NNKLR 是国家质量注册中心。 外科医生必须向登记册报告接受过手术治疗的患者。 外科医生在纳入时通过纸质表格或基于安全网络的界面报告患者特定数据和手术细节。 手术中使用的植入物信息通过附在纸质表格上的制造商提供的标签进行登记，并通过扫描条形码提供电子报告时提供的相同信息。 对于非手术治疗的患者，在纳入时收集相同的患者特异性数据。 基于网络的界面由挪威中部地区卫生局 IT 部门的医疗登记系统维护。 NNKLR 将是计划试验中结果收集的主要来源。 患者在纳入时以及 2 年、-5 年和 -10 年随访时通过纸质表格或电子方式报告 PROM。 外科医生将向登记册报告随后对指数或对侧膝关节进行初次或修正 ACL 重建或其他膝关节手术的临床随访。

研究设计 研究设计是一项基于登记册的多中心随机对照试验。 两组的结构化康复将相同，并遵循标准化的目标导向指南。 [27, 28] 随机化策略：通过本项目开发和实施的 NNKLR 嵌入式随机化模块，在患者首次就诊时进行随机化。 我们将利用参与中心分层的集中随机化 [29, 30] 分配隐藏将通过要求在分配公布之前注册到 NNKLR 和 R-RCT 来确保。

样本量计算：样本量计算将基于 KOOS 生活质量的标准差 20、90% 的统计功效检测治疗组之间最小临床相关差异 10、α 水平 0.05 并允许20% 的辍学率。 [5] 在未对年龄和活动水平进行分层的非手术与手术治疗随机对照试验中，这将需要至少 230 名患者。 允许根据最佳估计对活动水平进行亚组分析会将样本量增加到大约 328 名患者。

统计分析：所有随机分配的受试者都将包括在分析中。 主要终点的调查将使用不同治疗组的协方差分析进行，按地点分层，并针对基线 KOOS 评分进行调整和未调整。 [31] 将进行意向治疗分析和实际治疗分析。 如果差异的置信区间包括组间小于 10 个单位的差异，则假定不存在临床相关差异。 次要终点将通过协方差分析 (KOOS) 和卡方检验（恢复到受伤前的活动水平）进行分析。 在 NNKLR 之外收集的其他数据是在治疗过程中拍摄的临床影像（MRI/X 射线）。 资源使用（健康经济）将通过与其他登记册（例如 NPR、IPLOS、Reseptregister）如同意书中所述，并在需要时补充电子病历中的数据。

资金 该项目通过诊所处理程序 (KLINBEFORSK) 获得全额资助，并在 2020 年至 2024 年期间提供赠款。 本随机对照试验中的研究人员和患者均不涉及经济利益。

用户参与 我们与指定用户合作。

道德考虑和数据处理 所有参与者都必须提供书面知情同意书才能被纳入 NNKLR 和基于注册的 RCT。 NNKLR 拥有挪威数据保护局 ref.nr 颁发的长期许可。 16/01130-3/CDG 涵盖登记中包含的非手术治疗和手术治疗患者。 基于注册的随机对照试验的方案和用户批准的同意书已经过医学和健康研究伦理区域委员会 (REC SØ) 的审查和批准。在患者纳入之前，纳入中心的伦理委员会需要审查和批准协议（目前在阿克胡斯大学医院获得批准）。