Jak najlepiej leczyć urazy więzadła krzyżowego przedniego

Pomimo lat badań nad leczeniem urazów ACL, nadal nie jest pewne, kto powinien przejść operację rekonstrukcyjną, a kto nie.

Nasz projekt ma na celu udzielenie ostatecznych odpowiedzi na te ważne pytania kliniczne dotyczące ponad 4000 pacjentów każdego roku w Norwegii. Dostarczymy te informacje, przeprowadzając dużą porównawczą próbę skuteczności standardowych metod leczenia niedoboru ACL. Ten RCT wykorzystuje infrastrukturę Norweskiego Krajowego Rejestru Więzadeł Kolana (NNKLR), który w wyjątkowy sposób obejmuje nieoperacyjnie leczone łzy ACL i ma prawie pełny zakres rekonstrukcji chirurgicznych. Nasz wieloośrodkowy projekt rejestru-RCT znacznie obniża koszty i umożliwia nam szybsze włączenie znacznie większej liczby pacjentów. W konsekwencji projekt i rozmiar badania zapewnią wynikom doskonałą trafność zewnętrzną.

Operacja czy nie? Szacuje się, że 50% pacjentów z zerwaniem ACL jest leczonych chirurgicznie z rekonstrukcją.[1, 2] Większość pacjentów to młodzi i aktywni.[3] W Skandynawii panuje powszechna zgoda co do tego, że pacjenci, którym uda się odzyskać akceptowalną funkcję kolana po samej aktywnej rehabilitacji, nie powinni początkowo poddawać się operacji. Ten algorytm leczenia jest poparty głównie tylko jednym wysokiej jakości randomizowanym badaniem kontrolowanym.[4, 5] Badania prospektywne wykazały, że powrót do sprawności, długoterminowe wyniki leczenia i objawy radiologiczne choroby zwyrodnieniowej stawów są podobne u pacjentów leczonych chirurgicznie i niechirurgicznie.[6-8] Jednak ze względu na projekty badań nie można wyciągnąć wniosków dotyczących przyczyny i skutku. W niedawnym przeglądzie Cochrane stwierdzono, że istnieją dowody niskiej jakości wskazujące na brak różnicy między leczeniem chirurgicznym i niechirurgicznym oraz brakuje badań o wysokiej trafności zewnętrznej.[9] W debacie na temat wczesnej operacji lub nie, promotorzy wczesnej operacji często podkreślają ryzyko późniejszego uszkodzenia łąkotki i chrząstki w niestabilnym kolanie. Jednak badania stojące za tym argumentem dotyczą korelacji między czasem operacji a współistniejącymi urazami łąkotki i chrząstki, a nie tego, czy wybrane początkowe leczenie było chirurgiczne, czy niechirurgiczne. Wprowadza to błąd selekcji, ponieważ pacjenci późno operowani mogą nie być reprezentatywni dla wszystkich pacjentów leczonych niechirurgicznie. Odkrycia w przeglądzie systematycznym na ten temat autorstwa autorów z grupy projektowej podkreślają, że niepewne oszacowanie nowych łez łąkotki po urazie ACL nie powinno kierować praktyką kliniczną dla wszystkich pacjentów.[11] Chociaż stabilizację stawu często uzyskuje się za pomocą operacji, wskaźnik powrotu do poziomu aktywności sprzed urazu po operacji jest mniejszy niż 50% i nie wykazano spójnych wyników w zmniejszaniu ryzyka późniejszej choroby zwyrodnieniowej stawów.[12] Prawdą jest, że ryzyko poważnych powikłań po rekonstrukcji ACL jest na ogół niskie, jednak nadal potencjalnie niszczące funkcję kolana. 14]

Informacje o Norweskim Krajowym Rejestrze Więzadeł Kolana

NNKLR powstał w 2004 roku jako pierwszy na świecie krajowy rejestr więzadeł krzyżowych[15]. NNKLR ocenia wynik w oparciu o Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS), który jest złotym standardem walidowanej miary wyników zgłaszanych przez pacjentów (PROM) [16] oraz poprzez rejestrację operacji rewizyjnych lub innych operacji stawu kolanowego. Od 2004 r. do rejestru zgłaszane są rekonstrukcje więzadła krzyżowego wykonywane w Norwegii z kolejnymi wpisami operacji rewizyjnych oraz wpisem PROM po 2, 5 i 10 latach po operacji. Rocznie do rejestru wpisywanych jest nieco poniżej 3000 pacjentów. Zapewniło to unikalne źródło badań i oceny jakości, wykrywanie gorszych procedur chirurgicznych i dostarczanie informacji prognostycznych w celu ukierunkowania praktyki.[17] Rejestry miały dwie główne słabości ograniczające ogólny wpływ na badania:

1. Nie uwzględniono urazów leczonych nieoperacyjnie. Ten błąd selekcji poważnie wypacza podstawę dowodową dla wytycznych dotyczących leczenia. 18,19] NNKLR przeprowadziła ostatnio projekt pilotażowy próbujący naprawić tę słabość.[20] Licencja na NNKLR wydana przez Norweski Inspektorat Danych została zmieniona, aby umożliwić włączenie pacjenta w momencie uszkodzenia ACL, umożliwiając obserwację w rejestrze pacjentów niepoddawanych operacji.
2. Projekt jest zasadniczo projektem przyszłej kohorty. Nie pozwala to naukowcom na wyciąganie jednoznacznych wniosków na temat różnic w wynikach między terapiami. Ta główna słabość wszystkich krajowych rejestrów ACL wynika z nieodłącznej tendencji do bycia głównie obserwacyjnymi.

Register-RCT Klasyczne RCT eliminują błąd systematyczny poprzez losowe przydzielanie pacjentów do każdego leczenia, zapewniając równą dystrybucję mierzonych i, co ważne, niezmierzonych cech. Jednak RCT często mają ścisłe kryteria włączenia i wyłączenia, co prowadzi do ograniczonej możliwości uogólnienia na populację ogólną. Można zapytać, jaki pożytek mają RCT, jeśli mogą odpowiedzieć na pytania dotyczące tylko niewielkiej części populacji.[21] Często są one kosztowne i czasochłonne, co ogranicza możliwą liczbę pacjentów. Ostatnio, w odpowiedzi na te ograniczenia, zaproponowano wdrożenie randomizacji do rejestrów i nazwano je „RCT opartym na rejestrach” (R-RCT).[22] Obietnica tego podejścia została podkreślona w renomowanych czasopismach jako „kolejna przełomowa technologia w badaniach klinicznych”. Mówiąc najprościej, pacjenci są wpisani do rejestru jakości, a leczenie jest randomizowane. Dane wynikowe są zbierane automatycznie przez rejestr, co obniża koszty i upraszcza działania następcze. Analiza danych z kolejnych rejestrów może doprowadzić do oszacowania efektu pomiędzy terapiami z takim samym poziomem wiarygodności jak te z regularnych RCT, tylko z większą trafnością zewnętrzną. Wykonalność R-RCT została wykazana głównie w badaniach dotyczących interwencji w kardiologii i dopiero niedawno została zastosowana w ortopedycznej chirurgii urazowej [23-25].

Problemy z rekrutacją zostały podkreślone jako wyzwanie w poprzednim RCT dotyczącym leczenia ACL.[26] R-RCT pośredniczy w tym, ułatwiając wieloośrodkową współpracę w celu zapewnienia szybkiego włączenia pacjentów do proponowanych badań.

Hipotezy, cele i zadania Ogólnym celem tego projektu jest ocena wpływu leczenia chirurgicznego i niechirurgicznego pacjentów z całkowitym zerwaniem więzadła krzyżowego przedniego ocenianego za pomocą skali KOOS, która jest powszechnie akceptowanym złotym standardem zgłaszanym przez pacjentów. środek na urazy kolana [16].

Główne cele Zbadanie wyniku chirurgicznego i niechirurgicznego leczenia urazu ACL za pomocą wieloośrodkowego RCT opartego na rejestrze z gromadzeniem wyników pierwszorzędowych punktów końcowych wyłącznie przez NNKLR

Metodologia projektu NNKLR obejmuje pacjentów przez 10 lat i jest to minimalny czas, w którym projekt będzie obejmował pacjentów. W zgodzie uwzględniamy możliwość kontaktu ze wszystkimi pacjentami po regularnej obserwacji przez NNKLR, ponieważ planujemy obserwację pacjentów do 20 lat po urazie, a także uwzględniamy w zgodzie możliwość powiązania np. z norweskim Rejestr artroplastyki.

Ustalenia projektowe, dobór metod i analizy Wszystkie uczestniczące ośrodki już opiekują się pacjentami z urazami więzadeł krzyżowych i dysponują niezbędnym do tego sprzętem. Gromadzenie danych w momencie włączenia będzie odbywać się wyłącznie za pośrednictwem bezpiecznego systemu internetowego (Medisinsk Registreringssystem (MRS) – Helse Midt-Norge IT). Podczas planowania i prowadzenia badania grupa badawcza będzie ściśle współpracować z NNKLR.

Metody NNKLR jest krajowym rejestrem jakości. Zgłoszenie do rejestru pacjentów leczonych operacyjnie jest obowiązkiem chirurga. Chirurg zgłasza dane pacjenta i szczegóły chirurgiczne w formie papierowej lub za pośrednictwem bezpiecznego interfejsu internetowego w momencie włączenia. Rejestracja informacji o implantach zastosowanych w gabinecie odbywa się za pomocą naklejek dostarczonych przez producentów umieszczanych na formularzu papierowym oraz poprzez zeskanowanie kodów kreskowych zawierających te same informacje przy zgłoszeniu elektronicznym. Identyczne dane specyficzne dla pacjenta są zbierane przy włączeniu dla pacjentów leczonych niechirurgicznie. Interfejs internetowy jest utrzymywany przez System Rejestru Medycznego w wydziale IT Regionalnego Urzędu ds. Zdrowia w Norwegii Środkowej. NNKLR będzie głównym źródłem gromadzenia wyników w planowanych badaniach. Pacjent zgłasza PROM w momencie włączenia oraz w 2-, -5- i -10-letniej obserwacji, w formie papierowej lub elektronicznej. Obserwacja kliniczna z kolejnymi pierwotnymi lub rewizyjnymi rekonstrukcjami ACL lub innymi operacjami kolana wskazującego lub kontralateralnego musi być zgłoszona do rejestru przez chirurga.

Projekt badania Projekt badania to oparte na rejestrach wieloośrodkowe RCT. Zorganizowana rehabilitacja będzie identyczna w obu grupach i zgodna ze standardowymi wytycznymi ukierunkowanymi na cel.[27, 28] Strategia randomizacji: Randomizacja zostanie przeprowadzona, gdy pacjenci zostaną włączeni podczas pierwszej wizyty przez wbudowany moduł randomizacji NNKLR opracowany i wdrożony w tym projekcie. Wykorzystamy scentralizowaną randomizację stratyfikowaną przez uczestniczące ośrodki [29, 30]. Ukrywanie alokacji zostanie zabezpieczone poprzez wymaganie rejestracji w NNKLR i R-RCT przed ujawnieniem alokacji.

Obliczenie wielkości próby: Obliczenie wielkości próby będzie oparte na odchyleniu standardowym równym 20 dla jakości życia KOOS, 90% mocy statystycznej pozwalającej wykryć minimalnie istotną klinicznie różnicę wynoszącą 10 między leczonymi grupami, poziomie alfa równym 0,05 i uwzględnieniu 20% wskaźnik rezygnacji.[5] W RCT leczenia niechirurgicznego i chirurgicznego bez stratyfikacji ze względu na wiek i poziom aktywności będzie to wymagało co najmniej 230 pacjentów. Umożliwienie analizy podgrup pod kątem poziomów aktywności w oparciu o najlepsze szacunki zwiększy wielkość próby do około 328 pacjentów.

Analizy statystyczne: Wszyscy randomizowani pacjenci zostaną włączeni do analizy. Badanie pierwszorzędowego punktu końcowego zostanie przeprowadzone przy użyciu analizy kowariancji dla różnych grup terapeutycznych, stratyfikowanych według ośrodków oraz skorygowanych i nieskorygowanych względem wyjściowych wyników KOOS.[31] Zostaną przeprowadzone zarówno analizy zgodne z zamiarem leczenia, jak i po leczeniu. Przyjmuje się brak istotnej klinicznie różnicy, jeżeli przedział ufności różnicy obejmuje różnice mniejsze niż 10 jednostek między grupami. Drugorzędowe punkty końcowe zostaną przeanalizowane za pomocą analizy kowariancji (KOOS) oraz testów chi-kwadrat (powrót do poziomu aktywności sprzed urazu). Dodatkowymi danymi zbieranymi poza NNKLR są obrazowanie kliniczne (MRI/RTG) wykonywane w trakcie leczenia. Wykorzystanie zasobów (gospodarka zdrowotna) zostanie przeanalizowane poprzez powiązanie z innymi rejestrami (np. NPR, IPLOS, Reseptregister) zgodnie z treścią zgody iw razie potrzeby uzupełnione o dane z elektronicznego rekordu pacjenta.

Finansowanie Projekt jest w pełni finansowany w ramach Programu dla klinisk behandlingsforskning (KLINBEFORSK) z dotacją na okres od 2020 do 2024 roku. W tym RCT nie ma żadnych interesów finansowych ani naukowców, ani pacjentów.

Zaangażowanie użytkownika Połączyliśmy siły z określonym użytkownikiem.

Względy etyczne i przetwarzanie danych Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę na włączenie ich zarówno do NNKLR, jak i RCT opartego na rejestrze. NNKLR posiada stałą licencję Norweskiego Urzędu Ochrony Danych ref.nr. 16/01130-3/CDG obejmujący zarówno pacjentów leczonych nieoperacyjnie, jak i chirurgicznie, wpisanych do rejestru. Protokół RCT oparty na rejestrze i zgoda użytkownika zostały sprawdzone i zatwierdzone przez Regionalne Komitety ds. Etyki Badań Medycznych i Zdrowotnych (REC SØ). Przed włączeniem pacjentów, Rady Etyczne w ośrodkach włączających będą musiały przejrzeć i zatwierdzić protokół (obecnie zatwierdzony w Szpitalu Uniwersyteckim Akerhus).