Hur man bäst behandlar främre korsbandsskador

Trots år av forskning om behandling av främre korsbandsskador är det fortfarande osäkert vem som ska genomgå rekonstruktionskirurgi och vem som inte ska göra det.

Vårt projekt syftar till att ge definitiva svar på dessa viktiga kliniska frågor som berör mer än 4 000 patienter varje år i Norge. Vi kommer att tillhandahålla denna information genom att genomföra en stor jämförande effektivitetsprövning av standardbehandlingar för ACL-brist. Denna RCT utnyttjar infrastrukturen för det norska nationella kneligamentregistret (NNKLR), som unikt inkluderar icke-kirurgiskt behandlade ACL-tårar och har nästan fullständig täckning av kirurgiska rekonstruktioner. Vår multicenter-register-RCT-design minskar kostnaderna avsevärt och gör att vi snabbare kan inkludera många fler patienter. Följaktligen kommer designen och studiens storlek att ge resultaten utmärkt extern validitet.

Operation eller inte? Det uppskattas att 50 % av patienterna med en ACL-rivning behandlas kirurgiskt med en rekonstruktion.[1, 2] Majoriteten av patienterna är unga och aktiva.[3] Den allmänna samsynen i Skandinavien är att patienter som lyckas återfå acceptabel knäfunktion efter enbart aktiv rehabilitering inte bör opereras initialt. Denna behandlingsalgoritm stöds huvudsakligen av endast en högkvalitativ randomiserad kontrollerad studie.[4, 5] Prospektiva studier har rapporterat att den funktionella återhämtningen, det långsiktiga patientutfallet och det radiografiska tecknet på artros är likartade mellan patienter som behandlas kirurgiskt eller icke-kirurgiskt.[6-8] Slutsatser om orsak och verkan kan dock inte göras på grund av studiens design. En nyligen genomförd Cochrane-granskning drog slutsatsen att det finns bevis av låg kvalitet på att det inte fanns någon skillnad mellan kirurgisk och icke-kirurgisk behandling, och studier med hög extern validitet saknas.[9] I debatten om tidig operation eller inte, framhävs ofta risken för efterföljande menisk- och kondralskada i ett instabilt knä av promotorer för tidig operation. Studierna bakom detta argument rapporterar dock om sambandet mellan tidpunkten för operation och samtidiga menisk- och broskskador snarare än om den initiala behandlingen som valdes var kirurgisk eller icke-kirurgisk.[10] Detta introducerar en selektionsbias eftersom patienter som opereras sent kanske inte är representativa för alla icke-kirurgiskt behandlade patienter. Resultaten i en systematisk översikt om detta ämne av författare i projektgruppen framhäver att den osäkra uppskattningen av nya meniskrevor efter ACL-skada inte bör vägleda klinisk praxis för alla patienter.[11] Även om ledstabilitet ofta uppnås med operation, rapporteras återgången till aktivitetsnivån före skadan efter operationen vara mindre än 50 %, och inga konsekventa resultat i minskning av risken för senare artros har visats.[12] Visserligen är risken för allvarliga komplikationer efter ACL-rekonstruktion generellt låg, men fortfarande potentiellt förödande för knäfunktionen.[13, 14]

Om det norska nationella knäligamentregistret

NNKLR grundades 2004 som världens första nationella korsbandsregister[15]. NNKLR bedömer resultatet baserat på Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) som är det guldstandard validerade patientrapporterade utfallsmåttet (PROM) [16] och genom att registrera revisionsoperationer eller andra operationer i indexknä. Sedan 2004 har korsbandsrekonstruktioner utförda i Norge rapporterats till registret med efterföljande registrering av revisionsoperationer och med inmatning av PROM 2, 5 och 10 år postoperativt. Strax under 3000 patienter ingår årligen i registret. Detta har tillhandahållit en unik resurs för forskning och kvalitetsbedömning, detektering av sämre kirurgiska ingrepp och tillhandahållande av prognostisk information som vägledning för praktiken.[17] Registren har haft två stora svagheter som begränsar den totala forskningseffekten:

1. Icke-operativt behandlade skador har inte inkluderats. Denna urvalsbias snedvrider evidensbasen för behandlingsriktlinjer kraftigt.[17, 18,19] NNKLR har nyligen piloterat ett projekt som försöker åtgärda denna svaghet.[20] Licensen för NNKLR utfärdad av det norska datatilsynet har ändrats för att möjliggöra inkludering av patient vid tidpunkten för ACL-skada, vilket möjliggör uppföljning inom registret för patienter som inte genomgår operation.
2. Designen är i grunden den för en blivande kohort. Detta tillåter inte forskare att dra säkra slutsatser om skillnader i resultat mellan behandlingar. Denna stora svaghet i alla nationella ACL-register beror på den inneboende snedvridningen av att vara huvudsakligen observationell.

Register-RCT Den klassiska RCT åtgärdar förvirrande bias genom att slumpmässigt fördela patienter till varje behandling, vilket säkerställer en jämn fördelning av uppmätta och, viktigare, omätade egenskaper. RCT har dock ofta strikta inklusions- och uteslutningskriterier som leder till minskad generaliserbarhet till den allmänna befolkningen. Man kan fråga sig vilken nytta RCT:er är om de kan svara på frågor om endast en liten bråkdel av befolkningen.[21] De är ofta dyra och tidskrävande, vilket begränsar den möjliga mängden patienter som ingår. Nyligen, som ett svar på dessa begränsningar, har implementering av randomisering i register föreslagits, och benämnts "den registerbaserade RCT" (R-RCT).[22] Löftet om detta tillvägagångssätt har lyfts fram i högt uppsatta tidskrifter som "nästa störande teknologi i klinisk forskning".[21] Enkelt uttryckt ingår patienterna i ett kvalitetsregister, och behandlingen är randomiserad. Utfallsdata samlas in automatiskt genom registret, vilket minskar kostnaderna och förenklar uppföljningen. Analys av efterföljande registerdata kan dra slutsatser om effektskattningar mellan behandlingar med samma evidensnivå som de från vanliga RCT, bara med en större extern validitet. Genomförbarheten av R-RCT har visats huvudsakligen i försök som rör interventioner inom kardiologi och har först mycket nyligen använts vid ortopedisk traumakirurgi[23-25].

Rekryteringsproblem har lyfts fram som en utmaning i en tidigare RCT om ACL-behandling.[26] R-RCT förmedlar detta genom att underlätta multicentersamarbete för att säkerställa snabb inkludering av patienter i de föreslagna prövningarna.

Hypoteser, syften och mål Det övergripande syftet med detta projekt är att bedöma effekten av kirurgisk behandling och icke-kirurgisk behandling av patienter med en fullständig avrivning av det främre korsbandet, bedömt med KOOS, vilket är det allmänt accepterade patientresultatet i guldstandard. mått för knäskador [16].

Primära mål Undersöka resultatet av kirurgisk och icke-kirurgisk behandling av ACL-skada genom en multicenter registerbaserad RCT med resultatinsamling av primära endpoints enbart utförd av NNKLR

Projektmetodik NNKLR följer patienterna upp till 10 år och detta är den minsta tid som projektet kommer att följa de inkluderade patienterna. Vi inkluderar i samtycket möjligheten att kontakta alla patienter efter den ordinarie uppföljningen av NNKLR då vi planerar att följa upp patienter fram till 20 år efter skadan och vi inkluderar även i samtycket möjligheten att koppla till t.ex. Artroplastikregister.

Projektupplägg, metodval och analyser Alla deltagande centra vårdar redan patienter med korsbandsskador och har all nödvändig utrustning för detta. Datainsamlingen vid införandet kommer enbart att ske genom ett säkert webbaserat system (Medisinsk Registreringssystem (MRS)- Helse Midt-Norge IT). Under planeringen och genomförandet av försöket kommer forskargruppen att arbeta nära NNKLR.

Metoder NNKLR är ett nationellt kvalitetsregister. Att anmäla kirurgiskt behandlade patienter till registret är obligatoriskt för kirurgen. Kirurgen rapporterar patientspecifika data och kirurgiska detaljer på antingen ett pappersformulär eller via ett säkert webbaserat gränssnitt vid tidpunkten för inkluderingen. Information om implantat som används vid operation registreras med klistermärken som tillhandahålls av tillverkarna bifogade på pappersblanketten, och genom att skanna streckkoderna som ger samma information vid elektronisk rapportering. Identiska patientspecifika data samlas in vid inkluderingen för de patienter som behandlas icke-kirurgiskt. Det webbaserade gränssnittet underhålls av det medicinska registersystemet på IT-avdelningen i Central Norway Regional Health Authority. NNKLR kommer att vara den huvudsakliga källan till resultatinsamling i de planerade försöken. Patienten rapporterar PROM vid tidpunkten för inkluderingen och vid 2-, -5- och -10-årsuppföljning, antingen genom pappersformulär eller elektroniskt. Klinisk uppföljning med efterföljande primär- eller revisions-ACL-rekonstruktioner eller annan knäoperation till index eller kontralateralt knä ska rapporteras till registret av kirurgen.

Studiedesign Studiedesignen är en registerbaserad multicenter RCT. Den strukturerade rehabiliteringen kommer att vara identisk i båda grupperna och följa standardiserade målinriktade riktlinjer.[27, 28] Randomiseringsstrategi: Randomisering kommer att utföras när patienterna inkluderas vid första besöket genom NNKLR:s inbyggda randomiseringsmodul som utvecklats och implementerats i detta projekt. Vi kommer att använda centraliserad randomisering stratifierad av deltagande centra[29, 30] Tilldelningsdöljande kommer att säkras genom att kräva registrering i NNKLR och R-RCT innan tilldelning avslöjas.

Beräkning av urvalsstorlek: Beräkningen av urvalsstorleken kommer att baseras på en standardavvikelse på 20 för KOOS Livskvalitet, en 90 % statistisk styrka för att upptäcka en minimalt kliniskt relevant skillnad på 10 mellan behandlingsgrupperna, en alfanivå på 0,05 och möjliggöra för 20 % avhopp.[5] I icke-kirurgisk kontra kirurgisk behandling RCT utan stratifiering för ålder och aktivitetsnivå kommer detta att kräva minst 230 patienter. Om man tillåter undergruppsanalys av aktivitetsnivåer baserade på bästa uppskattningar kommer provstorleken att öka till cirka 328 patienter.

Statistiska analyser: Alla randomiserade försökspersoner kommer att inkluderas i analysen. Undersökning av det primära effektmåttet kommer att utföras med hjälp av analys av kovarians för de olika behandlingsgrupperna, stratifierad efter plats och justerad och ojusterad för baslinje KOOS-poäng.[31] Både intention-to-treat- och as-treat-analyser kommer att utföras. En frånvaro av en kliniskt relevant skillnad kommer att antas om konfidensintervallet för skillnaden inkluderar skillnader på mindre än 10 enheter mellan grupper. Sekundära effektmått kommer att analyseras genom analys av kovarians (KOOS) och chi-kvadrattest (återgång till aktivitetsnivå före skadan). Ytterligare data som samlas in utanför NNKLR är klinisk avbildning (MRT/röntgen) som tas under behandlingsförloppet. Resursanvändning (hälsoekonomi) kommer att analyseras genom koppling till andra register (t.ex. NPR, IPLOS, Reseptregister) som framgår av samtycket och vid behov kompletterat med uppgifter från den elektroniska patientjournalen.

Finansiering Projektet är fullt finansierat genom Program för klinisk behandlingsforskning (KLINBEFORSK) med bidrag för perioden 2020 till 2024. Det finns inga ekonomiska intressen inblandade för varken forskarna eller patienterna i denna RCT.

Användarinvolvering Vi har slagit oss ihop med en namngiven användare.

Etiska överväganden och datahantering Alla deltagare måste ge skriftligt informerat samtycke för att ingå i både NNKLR och den registerbaserade RCT. NNKLR har en stående licens från den norska datatilsynet ref.nr. 16/01130-3/CDG som omfattar både icke-operativt behandlade och kirurgiskt behandlade patienter som ingår i registret. Protokollet för den registerbaserade RCT och användargodkänt samtycke har granskats och godkänts av de regionala kommittéerna för medicinsk och hälsoforskningsetik (REC SØ). Innan patientinkluderas måste de etiska nämnderna vid de inkluderande centra granska och godkänna protokoll (för närvarande godkänt vid Akerhus Universitetssjukhus).